可調控、通用型CAR-T設計原理圖及其干預自身免疫疾病和腫瘤結果嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）作為免疫治療的重要手段已經在臨床應用中使用，但是其制備過程復雜、門檻高以及體內持續激活致細胞因子風暴等因素限制了其廣泛應用，如何構建通用型并可調控的CAR-T技術是當前免疫治療的重要研究方向。以上述臨床科學問題為導向，周德敏課題組聯合協和醫院張烜團隊首先構建了識別FITC分子的惰性CAR-T細胞，證明含FITC和特異性抗原肽的雙功能連接臂可以高效聚合CAR-T細胞與分泌特異性抗體的B細胞。隨后基于雜交瘤細胞模型，驗證了此類連接臂介導CAR-T特異性殺滅分泌不同抗體的雜交瘤B細胞，呈現出連接臂劑量依賴效應；進而通過膠原誘導關節炎的小鼠模型和半體外實驗，證明此技術可應用于分泌特異性抗體的免疫細胞群，有效減少分泌抗體的細胞數量。為了探索此方案的臨床轉化潛能，他們從多位類風濕關節炎患者體內分離出B細胞群，并根據患者的自身抗體類型，將通用型CAR-T細胞結合抗原表位肽，定制化殺滅分泌特異性抗體的不同自身反應性B細胞，實現了CAR-T對自身免疫性疾病治療的概念驗證。自身免疫性疾病是繼腫瘤和心血管疾病后第三大類影響人類健康的重大疾病，其復雜性和個體差異性使通用型CAR-T具有重要的臨床轉化意義，特別是隨著特定免疫病中自身抗體類型及其抗原表位的不斷確證，該研究為CAR-T技術治療系統性自身免疫病提供了重要借鑒。

        為了進一步提高CAR-T細胞的可控性，避免持續激活導致細胞因子風暴的可能性，他們利用光控斷裂的化學反應，在雙功能連接臂中引入一個光可斷裂基團，構建可識別此連接臂的CAR-T細胞。研究結果表明，此CAR-T細胞的激活嚴格依賴于連接臂，并呈劑量依賴效應殺傷腫瘤細胞；借由連接臂的光照斷裂，CAR-T細胞的殺傷腫瘤活性可以在任意時間精確關閉，而不依賴于連接臂分子的代謝速率，實現了通用型CAR-T細胞的“開-關”型調控模式。研究還進一步證實關閉后CAR-T細胞的再激活可通過補充連接臂分子有效完成，從而實現CAR-T細胞從激活-關閉-到再激活的可循環式調控，不影響CAR-T細胞對腫瘤整體的治療效果。這種基于斷鍵化學反應的調控模式，從概念上拓展了現有CAR-T細胞技術的可控性，為進一步安全有效的CAR-T細胞應用提供了新的技術儲備。

        周德敏課題組博士生張博（2016年畢業，現協和醫院工作）和王妍（2020年畢業，現朝陽醫院工作）為論文的共同第一作者，周德敏和張烜教授為共同通訊作者。兩項研究成果得到基金委、科技部和創新藥物專項多個基金的支持。

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