2020年9月30日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧宏魁教授課題組與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所彭小忠教授課題組合作，在Cell Research雜志在線發(fā)表了題為“Effective treatment of SARS-CoV-2-infected rhesus macaques by attenuating inflammation”的研究論文。該項(xiàng)研究通過(guò)化學(xué)小分子靶向巨噬細(xì)胞的策略治療新冠病毒感染的恒河猴，在臨床癥狀、肺部病灶及病理變化等多個(gè)方面有效緩解了肺炎進(jìn)展，為新冠肺炎的治療提供了新的途徑。

由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的COVID-19大流行已導(dǎo)致全球100多萬(wàn)人死亡。多項(xiàng)研究表明，SARS-CoV-2誘導(dǎo)的過(guò)度炎癥反應(yīng)與急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生密切相關(guān)，是導(dǎo)致新冠患者病情加重甚至死亡的主要原因。在SARS-CoV-2感染中，巨噬細(xì)胞是導(dǎo)致急性炎癥的關(guān)鍵因素。單細(xì)胞測(cè)序及尸檢病理研究均發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者肺部存在有大量的巨噬細(xì)胞。在2003年暴發(fā)的由SARS病毒引起的非典型肺炎的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞是產(chǎn)生大量炎癥因子并誘發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”最主要的免疫細(xì)胞類型，同時(shí)在SARS病毒感染的小鼠中清除巨噬細(xì)胞能夠有效降低重癥肺炎的發(fā)生，并防止肺炎誘發(fā)的死亡。因此，通過(guò)靶向巨噬細(xì)胞調(diào)控過(guò)度炎癥反應(yīng)可能是COVID-19治療的有效策略。

2020年4月，鄧宏魁課題組與羅佗平課題組合作在Cell Research雜志發(fā)表了題為“Elimination of senescent cells by β-galactosidase-targeted prodrug attenuates inflammation and restores physical function in aged mice”的研究論文，設(shè)計(jì)并合成了一個(gè)可以特異地被細(xì)胞β-半乳糖苷酶（β-galactosidase，β-gal）代謝激活的新型化學(xué)小分子——SSK1（senescence specific killing compound 1）。該化學(xué)小分子能夠高效清除機(jī)體高表達(dá)β-gal的衰老細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，有效降低衰老相關(guān)的特征，緩解炎癥，并抑制急性肺損傷及纖維化的發(fā)展。因此，化學(xué)小分子SSK1可通過(guò)靶向巨噬細(xì)胞進(jìn)而調(diào)控炎癥反應(yīng)。

在此次的研究工作中，鄧宏魁課題組與彭小忠課題組合作，在SARS-CoV-2感染的恒河猴模型中進(jìn)行了SSK1治療新冠肺炎的有效性及安全性研究。研究結(jié)果顯示，SSK1有效緩解了SARS-CoV-2感染猴模型的臨床癥狀，減少肺部病灶，并在病理上減輕了肺炎進(jìn)展。SSK1治療后新冠猴模型肺部巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少，同時(shí)在老年猴中觀察到外周血多種炎癥細(xì)胞因子水平降低。此外，SSK1在猴模型體內(nèi)沒(méi)有觀察到明顯的毒副作用，結(jié)合之前小鼠體內(nèi)安全性測(cè)試結(jié)果，說(shuō)明SSK1安全性有很好的保障。因此，通過(guò)SSK1靶向巨噬細(xì)胞調(diào)控炎癥反應(yīng)可能成為一種有潛力的COVID-19治療策略。

在新冠病毒感染的恒河猴中，SSK1通過(guò)靶向高表達(dá)β-gal的巨噬細(xì)胞，降低肺部巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及外周血炎癥因子水平，緩解COVID-19肺炎進(jìn)展，改善新冠感染猴的健康狀態(tài)。

魯帥堯研究員、趙晶晶博士、董杰斌博士、劉紅旗教授、朱銀華博士、酈宏剛博士為本論文的共同第一作者；鄧宏魁和彭小忠為論文的共同通訊作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部抗擊新冠肺炎防控專項(xiàng)的資助。

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