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學科前沿丨活性氧介導的MG53自分泌與心肌保護---分子醫學研究所肖瑞平課題組發現活性氧介導心臟保護的新機制

PPS 點擊 藍字關注我們↑↑↑↑ 近日,北京大學分子醫學研究所肖瑞平課題組報道了活性氧介導心臟保護的新機制。發現在心臟缺血預適應過程中,心肌細胞活性氧水平增加,激活蛋白激酶C-δ(PKC-δ),誘導MG53蛋白分泌,介導心臟保護作用,從而為缺血性心臟病的

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近日,北京大學分子醫學研究所肖瑞平課題組報道了活性氧介導心臟保護的新機制。發現在心臟缺血預適應過程中,心肌細胞活性氧水平增加,激活蛋白激酶C-δ(PKC-δ),誘導MG53蛋白分泌,介導心臟保護作用,從而為缺血性心臟病的防治提供了新策略。該項研究成果在Circulation雜志發表,題目為“Cardiac Ischemic Preconditioning Promotes MG53 Secretion Through H2O2-Activated Protein Kinase C-δ Signaling” (Circulation.2020;142:1077, https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044998)。
心血管疾病嚴重威脅人類健康,缺血性心臟病是目前影響人類壽命最主要的原因,其發病率和死亡率逐年攀升,現已成為全球“頭號殺手”。如何保護心臟,如何在心臟損傷情況下減少心肌細胞死亡,是目前醫學研究面臨的重要問題。活性氧是細胞內重要的信號分子,在多種生理和病生理過程中都發揮重要作用。很多報道顯示,適量的活性氧能夠產生心臟保護作用,但是對其中的分子機制還不是十分明了。
MG53又稱為TRIM72,主要表達在心肌和骨骼肌中。肖瑞平教授的十多年的系列工作證實MG53在心血管和代謝疾病中發揮多重生理病理作用(Circulation. 2010, 121: 2565; Cardiovasc Res. 2011, 91:108; Nature. 2013, 494:375; Circulation. 2015, 131: 795; Circulation. 2019, 139: 901)。缺血預適應是一種通過數次短暫、無創傷的心臟缺血和再灌注過程,對后續長時間、致命的心臟缺血產生保護作用的現象,是目前已知的最強大的心臟內源保護機制之一。
在研究中,肖瑞平課題組利用新生大鼠心肌細胞、大鼠和小鼠離體灌流的心臟或是在體大鼠心臟等模型,證明缺血預適應刺激能夠在不引起心臟損傷的情況下,促進MG53蛋白的分泌。分泌過程依賴心臟釋放的H2O2(細胞中最豐富和穩定的活性氧類型)適度增加,H2O2通過介導PKC-δ的311位酪氨酸磷酸化激活進一步誘導MG53的分泌。分泌的MG53反過來又能參與到缺血預適應介導的心臟保護作用(圖1)。即使在沒有缺血預適應的情況下,外源給予MG53重組蛋白仍能夠保護心臟抵抗缺血再灌注損傷。
進一步,在胚胎干細胞誘導分化的人的心肌細胞中,適度的氧化應激也能引起MG53分泌,并對心肌細胞的損傷產生保護作用,從而證實了人心臟中MG53蛋白的保護功能。
綜上所述,肖瑞平教授課題組發現了在動物和人的心肌細胞中都發揮重要作用的“H2O2/PKC-δ/MG53分泌/心臟保護”信號通路,為把MG53應用于臨床對心臟缺血損傷的保護進一步夯實了實驗基礎,也為缺血性心臟病的防治提供了新靶點與新機制。
北京大學分子醫學研究所博士研究生山丹和郭寺樂擔任該論文共同第一作者,肖瑞平教授、張巖副研究員和曹春梅研究員(首都醫科大學附屬北京友誼醫院心內科)擔任論文共同通訊作者。該工作得到了科技部重點研發計劃、國家自然科學 基金委、北京市科委和北京市自然科學基金委的支持。

圖1.缺血預適應誘導MG53蛋白分泌保護心臟

心臟缺血預適應(或氧化應激刺激)引起心肌釋放H2O2增加,促進PKC-δ的311位酪氨酸磷酸化并激活誘導內源MG53分泌,分泌的MG53與內源MG53相似發揮心肌保護作用。

信息來源:北京大學分子醫學研究所

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本文來源:藥學進展 作者:北大分子醫學部
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