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學(xué)科前沿|我國科學(xué)家對生長激素釋放激素受體的結(jié)構(gòu)、功能和相關(guān)疾病的研究取得重要進(jìn)展
PPS 點(diǎn)擊 藍(lán)字關(guān)注我們↑↑↑↑ 生長激素釋放激素受體（Growth hormone-releasing hormone receptor, GHRHR）屬于B類G蛋白偶聯(lián)受體，在細(xì)胞增殖、生長激素合成與分泌等方面發(fā)揮重要作用1。結(jié)合內(nèi)源性配體生長激素釋放激素（GHRH）后，GHRHR主要通過激活cAMP信
生長激素釋放激素受體（Growth hormone-releasing hormone receptor, GHRHR）屬于B類G蛋白偶聯(lián)受體，在細(xì)胞增殖、生長激素合成與分泌等方面發(fā)揮重要作用1。結(jié)合內(nèi)源性配體生長激素釋放激素（GHRH）后，GHRHR主要通過激活cAMP信號通路而產(chǎn)生生理效應(yīng)。前人早在1960年就發(fā)現(xiàn)下丘腦損傷會使垂體減少分泌生長激素（GH）進(jìn)而減緩生長，表明下丘腦存在刺激GH釋放的激素即GHRH2。由于后者在下丘腦存留時間短暫且有生長抑制素的干擾，分離提純極為困難，直到1982年才在人胰腺腫瘤中成功獲得3。1993年，人源GHRHR的cDNA在肢端肥大癥患者的垂體腫瘤中首次被克隆4。由于在生長發(fā)育中所起的關(guān)鍵作用，GHRHR的基因突變會導(dǎo)致生長發(fā)育障礙，是特發(fā)性生長激素缺乏癥（Isolated growth hormone deficiency, IGHD）的病因之一5。除了調(diào)節(jié)生長外，GHRHR的激活還能改善艾滋病患者的脂肪代謝障礙，減少腹部脂肪堆積。近期的多個研究顯示GHRHR及其剪接變異體（Splice variant）與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)6,7，目前已有數(shù)個GHRH多肽類似物如舍莫瑞林（Sermorelin）和替莫瑞林（Tesamorelin）上市。
2020年10月15日，中國科學(xué)院上海藥物研究所王明偉/楊德華團(tuán)隊(duì)和徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張巖團(tuán)隊(duì)在Nature Communications發(fā)表了題為“Structural basis for activation of the growth hormone-releasing hormone receptor”的研究論文, 首次報道了人源GHRHR與GHRH和Gs蛋白復(fù)合物的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了GHRHR的配體識別、信號激活及疾病發(fā)生的分子機(jī)制，為相關(guān)新藥的研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ).
為了增強(qiáng)GHRHR與Gs蛋白的組裝效率，研究人員創(chuàng)新地采用NanoBiT系連技術(shù)8分別在GHRHR和Gs蛋白上引入LgBiT和HiBiT以增加蛋白之間的相互作用，提高復(fù)合物的穩(wěn)定性，最終獲得分辨率高達(dá)2.6 ?的三維結(jié)構(gòu)（圖1）。該項(xiàng)研究揭示了除第4跨膜螺旋（Transmembrane helix 4, TM4）外，其他跨膜螺旋和所有胞外側(cè)環(huán)（Extracellular loop, ECL）與GHRH和GHRHR形成廣泛和復(fù)雜的相互作用，并被受體點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。值得注意的是，盡管GHRH與胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和長效甲狀旁腺激素（LA-PTH）都采用螺旋構(gòu)型插入受體跨膜域的結(jié)合口袋，但GHRH氨基端首個殘基的側(cè)鏈取向尤為特別，提示受體－配體選擇性結(jié)合的精細(xì)調(diào)控模式。
圖1. 人源生長激素釋放激素受體與內(nèi)源性配體和Gs蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。左，GHRH-GHRHR-Gs復(fù)合物的冷凍電鏡密度圖；中，GHRHR識別GHRH的細(xì)節(jié)圖；右，多肽配體氨基端插入受體跨膜域結(jié)合口袋的構(gòu)象比較
在此基礎(chǔ)上，研究人員應(yīng)用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)驗(yàn)（cAMP 水平和β-arrestin 2招募）分析了25個與IGHD相關(guān)的致病錯義突變，并對其中4個代表性突變（D60G、R94Q、S140P和R357C）進(jìn)行了分子動力學(xué)模擬，發(fā)現(xiàn)它們至少通過三種機(jī)制影響GHRHR的功能而致病：1）破壞胞外域以削弱其同GHRH的結(jié)合能力，如D60G（即“小老鼠”―Little mouse表型的致病突變9)和R94Q；2）破壞受體跨膜域與配體或Gs蛋白的結(jié)合，如R357C；3）破壞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如S140P。上述成果增進(jìn)了對B 類G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)性疾病發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識。
上海藥物所博士后周富來、浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生生張會冰、復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院博士研究生生叢朝彤、上海藥物所副研究員趙麗華和上海科技大學(xué)研究助理教授周慶同是該論文的共同第一作者。上海藥物所/復(fù)旦大學(xué)王明偉講座教授、浙江大學(xué)張巖研究員、上海藥物所徐華強(qiáng)研究員和楊德華研究員為該論文的共同通訊作者。該研究工作的第一完成單位是上海藥物所，先后獲得了國家自然科學(xué)基金委員會、國家科學(xué)技術(shù)部、上海市科學(xué)技術(shù)委員會和中國科學(xué)院先導(dǎo)專項(xiàng)等的經(jīng)費(fèi)資助。
信息來源：中科院上海藥物研究所
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本文來源：藥學(xué)進(jìn)展 作者：中科院上海藥研所 免責(zé)聲明：該文章版權(quán)歸原作者所有，僅代表作者觀點(diǎn)，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表“醫(yī)藥行”認(rèn)同其觀點(diǎn)和對其真實(shí)性負(fù)責(zé)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其他問題，請?jiān)?0日內(nèi)與我們聯(lián)系
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