自從發現微小核糖核酸（miRNA）在細胞外也可以穩定存在以來，南京大學的一支團隊在細胞外RNA領域作出了突出貢獻，為開發該領域在疾病診斷和治療上的潛力開辟了道路。

自從miRNA被發現以來，大多數研究人員相信它和其它RNA一樣，只存在于細胞內。但南京大學生命科學學院院長張辰宇卻不這么認為。他帶領團隊研究miRNA長達十多年的時間，并發現了這種核酸的多種細胞外潛在功能。他們的工作或能解開存在已久的細胞間交流和物種串擾的謎題，并有望帶來新的診斷與治療方法。在此，張院長講述了他們對細胞外RNA（exRNA）的探索，以及他們主要研究成果的重要意義。

《自然》雜志：您在何種契機下開始研究細胞外miRNA？

張辰宇：我一直從事醫學生物學研究，希望能將生命科學基礎研究的發現轉化為生物醫學上的應用。本世紀初我就在研究miRNA，這種非編碼小RNA了，并有一個實驗室專門研究miRNA表達譜以及它們在癌組織中的相關作用。

2007年的一次課題組會議上，我突發奇想，提出了嘗試在血液中檢測miRNA的想法。通過RT-PCR（逆轉錄聚合酶鏈反應）分析，我們在血清和血漿中都檢測到了miRNA的表達。這個發現令我們格外激動。我們又在動物血清中重復了這一實驗，也發現了miRNA。從那時起，細胞外RNA便成了我的一個研究重心，我很想探明它的生物學功能和可能的應用。

《自然》雜志：發現miRNA可以在血清中穩定存在的重要性是什么？

張辰宇：傳統觀點認為，RNA在細胞外環境中是不能穩定存在的，因為核糖核酸酶會降解RNA。因此，當我提出檢驗是否存在細胞外miRNA時，許多人都認為這個想法很瘋狂。但我們挑戰了傳統觀念，證明了RNA并不僅存在于細胞內。隨后，其他研究也表明，miRNA在唾液、尿液、母乳等體液中以穩定、無細胞形式循環。這是一次科學范式的轉換，推動了我們對這些生物分子跨界轉移的研究。

在血清中發現miRNA還有臨床方面的意義。利用深度測序，我們對miRNA譜進行了表征，確定了血清miRNA在多種癌癥以及糖尿病中的獨特表達模式。這說明血清miRNA有潛力作為癌癥等疾病檢測的生物標志物，為開發疾病診療方法打開了一扇新的大門。

《自然》雜志：您如何解釋miRNA可以在細胞外環境中穩定存在？

張辰宇：我們相信，在細胞外環境中保護miRNA不被降解的關鍵機制，在于名為細胞外囊泡（EV）的微小脂粒，它們能運送RNA。這些納米尺度的顆粒來自細胞，它們有一個膜結構，能為miRNA提供屏障，保護它們免遭無處不在的RNA降解酶的破壞。還有一種可能是，EV會驅動蛋白-miRNA復合物的形成，使miRNA能夠穩定存在。

是什么促使了miRNA的細胞外存在也有待探索。在我們看來，它們可能是EV在某種選擇性過程中分泌的；或是由RNA結合蛋白中的供體細胞釋放的；抑或來自因為組織受損或細胞凋亡而破碎或損傷的細胞。迄今為止，我們只是對細胞外miRNA存在的某些機理做出了解釋，可能還存在其他機制。

《自然》雜志：您團隊目前的主要研究方向有哪些？

張辰宇：我現在感興趣的是exRNA的生物學功能和相關機制，比如它們在細胞間信號傳遞中的作用；前體miRNA（pre-miRNA）如何成熟；它又如何被吸收。我們尤其想要研究miRNA是如何在遠緣、復雜的生物間轉移的。利用深度測序，我們在研究人血液中的exRNA時發現了來自植物的miRNA。這些外源性miRNA中的一部分有著和內源性miRNA相似的血清濃度，這說明它們是完整的，不太可能是從消化系統漏出的。

我們的研究表明，miRNA或能通過調節目標基因和影響生理條件的方式，促進不同物種間的串擾。研究miRNA的跨界調控和轉移也有望增進我們對演化的認識，對物種間相互作用和相互依賴給出新的見解。

《自然》雜志：您是如何解決關于食物miRNA的待解問題的？

張辰宇：這是一個新興的領域，其他研究團隊的同行對此提出了很多疑問。而當我們在人血液中發現植物miRNA時，首當其沖的問題是這些miRNA是如何承受住胃酸和消化酶而在細胞外存在的。我們最近在哺乳動物胃中發現的特殊蛋白SIDT1，或能幫助解答這個困擾了科學家近十年的問題。SIDT1存在于胃粘膜頂細胞，我們發現它在食物miRNA的吸收中扮演了關鍵角色。由于這一吸收過程需要低pH的酸性環境，這讓胃成為了食物miRNA吸收的主要發生地，這也提示了胃的一個新功能。我們還在探索其他吸收機制，以及為何需要一個酸性環境。

《自然》雜志：您的研究成果有哪些潛在應用價值？

張辰宇：我們對食物RNA和miRNA跨界轉移的研究成果對相應治療和藥物遞送技術的開發具有重要意義。舉例來說，我們在金銀花中發現了一種miRNA，可以直接靶向部分流感病毒，這或能為治療病毒感染提供新策略。它也說明，植物miRNA可能是許多中草藥的活性成分。不僅如此，我們還發現通過口服給藥的方式，這種植物miRNA可減輕肝纖維化。關于SIDT1的這一發現為口服miRNA療法的開發提供了啟示。

此外，基于我們早期對血清miRNA的研究結果，我們還開發了基于miRNA的診斷方法，包括胰腺癌早期診斷試劑盒。我期待我們的研究成果能得到更廣泛地應用。

《自然》雜志：您能分享一下您的下一步研究計劃嗎？

張辰宇：我認為我們已經為exRNA的研究打好了基礎。下一步，我將重點研究調控功能性RNA的細胞器，并研究exRNA功能背后的各種機制。應用方面，我們希望發現更多能用于基因治療的miRNA，以及能將必要RNA遞送至靶標器官的方法，和用于診斷的miRNA生物標志物。我們還計劃探索miRNA在農業中的應用，包括開發生物源農藥，利用miRNA對糧食作物進行基因改造，使其不易受病蟲害等?？傊?，我希望我的研究能為科學界和整個社會帶來影響

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