鑒于中藥的新藥研發(fā)耗時(shí)長(zhǎng)且回報(bào)不確定，預(yù)計(jì)短期內(nèi)國內(nèi)還是會(huì)主要以中成藥品的批文技術(shù)轉(zhuǎn)讓為主。政策利好之下，接下來臨床價(jià)值明確且中藥資源管理清晰的中藥新藥會(huì)是研發(fā)熱點(diǎn)，而臨床數(shù)據(jù)相對(duì)較全的院內(nèi)制劑也會(huì)是中藥項(xiàng)目合作的熱點(diǎn)。

中藥研發(fā)究竟為什么那么難？

2020年9月28日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》。其中對(duì)于中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑等三個(gè)屬于中藥新藥的注冊(cè)類別進(jìn)行了明確的定義，同時(shí)亦對(duì)中藥注冊(cè)申報(bào)資料的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了明確。

而這也是繼今年4月底國家藥監(jiān)局綜合司就《中藥注冊(cè)管理專門規(guī)定（征求意見稿》等六個(gè)文件向行業(yè)征求意見以來，關(guān)于中藥注冊(cè)的又一份重要文件。

應(yīng)該說，近年來國家政策層面對(duì)于中藥新藥研發(fā)的支持力度并不薄弱，多個(gè)政策文件中都能體現(xiàn)出當(dāng)下對(duì)于中醫(yī)、中藥的重視程度。但一個(gè)不得不承認(rèn)的尷尬現(xiàn)實(shí)則是，中藥新藥研發(fā)始終處于一個(gè)難產(chǎn)的狀態(tài)。

具體來說，中藥研發(fā)的難主要是在結(jié)合中藥的特點(diǎn)上。既要保證中藥傳承，又得要體現(xiàn)現(xiàn)代化新藥的創(chuàng)新。

與此同時(shí)，中藥研發(fā)的難還重點(diǎn)體現(xiàn)在藥品注冊(cè)申報(bào)上。早在2012年，彼時(shí)化學(xué)藥品和生物制品行業(yè)都反映最大的壓力是審評(píng)排隊(duì)的時(shí)間壓力，但對(duì)于中藥來說速度慢卻并不是主要壓力，更直接的壓力來自于中藥的新藥申請(qǐng)本來就少。

來自CDE的數(shù)據(jù)顯示，2014年，化學(xué)藥審評(píng)任務(wù)接收量明顯增加，較2011-2013年年均化藥審評(píng)任務(wù)接收量增幅近30%，占年度審評(píng)任務(wù)接收總量近90%。但中藥審評(píng)任務(wù)的接收量卻長(zhǎng)期處于下降狀態(tài)。

這種情況一直到2018年才略有好轉(zhuǎn)。2018年，中藥藥品注冊(cè)申請(qǐng)任務(wù)受理量有較大幅度增長(zhǎng)，較2017年增長(zhǎng)了30%。藥審中心受理1-6類中藥新藥注冊(cè)申請(qǐng)共37個(gè)品種，其中，受理中藥新藥上市申請(qǐng)（NDA） 8個(gè)品種，較2017年增長(zhǎng)了7倍（由此反推，2017年中藥新藥NDA申請(qǐng)只有1個(gè)）。受理中藥的新藥臨床試驗(yàn)（IND）29個(gè)品種，且有1個(gè)品種為1類中藥創(chuàng)新藥IND申請(qǐng)。

值得注意的是2018年首次申報(bào)的新適應(yīng)癥中藥新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)明顯增多，如新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性、地中海貧血、中風(fēng)后抑郁、脊髓型頸椎病、急性單純性闌尾炎等。

但即便如此，整體來看，中藥的新藥獲批2012年至2018年也維持在一個(gè)每年獲批不會(huì)超過2個(gè)的狀態(tài)。

數(shù)據(jù)來源：CDE

01 中藥新藥研發(fā)，方向在哪里？

暫且不提中藥新藥研發(fā)難度大，從方向上來看，2012年以來CDE一直在推的中藥方向大概有以下幾點(diǎn)：

1、中藥臨床特點(diǎn)的創(chuàng)新，現(xiàn)代中藥有效性及安全性的評(píng)價(jià)體系。

在中藥新藥的審評(píng)中，充分考慮其臨床應(yīng)用價(jià)值及療效特點(diǎn)，加強(qiáng)對(duì)于中藥新藥臨床有效性假設(shè)及研究邏輯的審評(píng)，推動(dòng)中藥臨床試驗(yàn)從驗(yàn)證性研究向探索性研究的轉(zhuǎn)變。關(guān)注臨床試驗(yàn)用樣品、毒理試驗(yàn)用樣品與大生產(chǎn)樣品質(zhì)量的一致性，重視中藥安慰劑的質(zhì)量。

起草各類臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，例如2014年完成了《中藥新藥治療惡性腫瘤臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿），2017年與中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院合作完成5個(gè)中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則的制訂工作，2018年滾動(dòng)啟動(dòng)了40個(gè)中藥藥學(xué)、臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，完成并經(jīng)國家局發(fā)布了《中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

通過政策引導(dǎo)、溝通交流以及指導(dǎo)原則制修訂等工作，推動(dòng)中藥申報(bào)適應(yīng)癥向中醫(yī)藥臨床優(yōu)勢(shì)病種、以及臨床缺乏有效治療手段的適應(yīng)癥和未被滿足的臨床需求轉(zhuǎn)移。

2、工藝研究。

主要針對(duì)中藥成分復(fù)雜，需要全過程控制質(zhì)量的特點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)以保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一為核心，要求工藝研究應(yīng)充分反映規(guī)模化生產(chǎn)的可行性。結(jié)合工藝路線的特點(diǎn)，增加質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的全面性。工藝研究應(yīng)與臨床療效和質(zhì)控體系結(jié)合，保證上市后產(chǎn)品不同批次間質(zhì)量的一致性。

3、中藥的審評(píng)分類的研究。

把握不同類型中藥的特點(diǎn)。積極探索中藥創(chuàng)新研發(fā)評(píng)價(jià)的思路和策略。對(duì)于有效部位、有效成分新藥，重點(diǎn)關(guān)注其立題依據(jù)及安全性研究；對(duì)用于中醫(yī)優(yōu)勢(shì)病種及非優(yōu)勢(shì)病種的中藥復(fù)方新藥，根據(jù)其人用經(jīng)驗(yàn)，探索進(jìn)行有效性的差異化評(píng)價(jià)。

4、藥材資源的溯源和利用，積極推動(dòng)瀕危野生藥材的可持續(xù)利用等。

根據(jù)藥材質(zhì)量波動(dòng)較大的特點(diǎn)，推動(dòng)以飲片均化投料的方式提高中藥不同批次間質(zhì)量的一致性。

5、加強(qiáng)中藥注射劑品種的審評(píng)管理。

對(duì)于中藥注射劑，嚴(yán)格控制安全風(fēng)險(xiǎn)，體現(xiàn)臨床優(yōu)勢(shì)。2013年CDE針對(duì)中藥注射劑高風(fēng)險(xiǎn)品種，組織召開了專題會(huì)，并將專家共識(shí)“關(guān)于中藥注射劑臨床安全性研究與評(píng)價(jià)關(guān)鍵問題的考慮”等上網(wǎng)公布，明確了中藥注射劑的有效性、安全性研究評(píng)價(jià)的關(guān)鍵點(diǎn)，以降低和控制中藥注射劑品種的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2017年研究啟動(dòng)中藥注射劑再評(píng)價(jià)工作，制定再評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則。不斷豐富藥品品種檔案，建立完善包括生產(chǎn)工藝、處方、原輔料包材、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書、上市后安全性信息、工藝變化等信息的數(shù)據(jù)庫。

6、響應(yīng)國家兒童用藥注冊(cè)申請(qǐng)審批的政策。

2018年批準(zhǔn)了多個(gè)兒科常見病、多發(fā)病中藥新藥的臨床研究、增加兒童用藥人群等補(bǔ)充申請(qǐng)、兒童用藥的改劑型，并積極探索兒童臨床試驗(yàn)的研究策略。

7、古代經(jīng)典名方。

2018年起草《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑物質(zhì)基準(zhǔn)及制劑的申報(bào)資料要求》，支持中藥傳承。

值得注意的是，根據(jù)此次新規(guī)，對(duì)于古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑，藥監(jiān)局不再審核發(fā)布“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這意味需要企業(yè)自己摸索后直接提出古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的上市許可申請(qǐng)。標(biāo)準(zhǔn)不確定的情況下，在研的企業(yè)都很有可能走無用功，研究成本更高。

對(duì)于代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的政策支持在2019年的《中華人民共和國藥品管理法》、2020年的《藥品注冊(cè)管理辦法》所相關(guān)的法規(guī)和配套政策都得到體現(xiàn)。2019年的《中華人民共和國藥品管理法》第四條和第十六條明確規(guī)定“國家發(fā)展現(xiàn)代藥和傳統(tǒng)藥，充分發(fā)揮其在預(yù)防、醫(yī)療和保健中的作用。國家保護(hù)野生藥材資源和中藥品種，鼓勵(lì)培育道地中藥材，“國家鼓勵(lì)運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和傳統(tǒng)中藥研究方法開展中藥科學(xué)技術(shù)研究和藥物開發(fā)，建立和完善符合中藥特點(diǎn)的技術(shù)評(píng)價(jià)體系，促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新。”

2020年《藥品注冊(cè)管理辦法》第十九條也提到了“國家藥品監(jiān)督管理局支持中藥傳承和創(chuàng)新，建立和完善符合中藥特點(diǎn)的注冊(cè)管理制度和技術(shù)評(píng)價(jià)體系，鼓勵(lì)運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和傳統(tǒng)研究方法研制中藥，加強(qiáng)中藥質(zhì)量控制，提高中藥臨床試驗(yàn)水平。中藥注冊(cè)申請(qǐng)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床價(jià)值和資源評(píng)估，突出以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，促進(jìn)資源可持續(xù)利用。”

從藥材的種植到藥材的成分、藥理、臨床研究，整個(gè)中藥研發(fā)過程都需要投入研究，整個(gè)研發(fā)的耗時(shí)比化學(xué)新藥還要長(zhǎng)，但是銷售收入回報(bào)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及化學(xué)仿制藥。中藥最賺錢的產(chǎn)品“中藥注射劑”的注冊(cè)上市要求被“嚴(yán)控”后，中藥口服藥較難出現(xiàn)“中藥注射劑”那樣的過20億的重磅炸彈，上量慢，企業(yè)對(duì)中藥研發(fā)的熱情開始消退。

化學(xué)仿制藥可以“躺贏”的時(shí)代，藥品企業(yè)會(huì)更傾向于投資化學(xué)仿制藥，于是就會(huì)出現(xiàn)這邊廂化學(xué)仿制藥的申報(bào)過熱，中藥的研發(fā)卻陷入低潮的境況。

02 中藥研發(fā)熱重新興起

2020年，生物類似藥的高水平重復(fù)投入后還是有可能要面臨帶量采購，化學(xué)新藥面臨醫(yī)保談判壓力，化學(xué)仿制藥已進(jìn)入帶量采購懸崖式降價(jià)時(shí)代，國家對(duì)中藥研發(fā)政策的傾斜，中藥的研發(fā)熱似乎重新興起。

日前國家藥監(jiān)局發(fā)布的《中藥注冊(cè)管理專門規(guī)定（征求意見稿）》等六個(gè)文件，更是利好中藥。

臨床研究一直被認(rèn)為是中藥研究的最大攔路虎，從《中藥注冊(cè)管理專門規(guī)定（征求意見稿）》可見中藥將全面認(rèn)可使用人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。所謂的中藥人用經(jīng)驗(yàn)是指在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中積累的用于滿足臨床需求，具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認(rèn)識(shí)的概括總結(jié)。申請(qǐng)注冊(cè)的中藥具有人用經(jīng)驗(yàn)的，可根據(jù)人用經(jīng)驗(yàn)對(duì)藥物安全性、有效性的支持程度，合理減免相應(yīng)的申報(bào)資料。但是，通常可豁免的只是Ⅰ期、Ⅱ期臨床，臨床成本最高的Ⅲ期臨床驗(yàn)證還需要做。

中藥材的質(zhì)量研究是目前除了臨床的最大攔路虎。

除了常見的處方組方研究盡量不要涉及毒性藥材或含有現(xiàn)代研究公認(rèn)有毒性的藥味，處方的藥材基原、飲片炮制、出膏率、有效（或指標(biāo)）成份的含量及含量轉(zhuǎn)移率、指紋或特征圖譜等數(shù)據(jù)研發(fā)需要研究透徹以外，2020年版藥典對(duì)中藥的高要求再一次提升了門檻。

2020年版藥典加強(qiáng)了對(duì)藥材飲片重金屬及有害元素、禁用農(nóng)藥殘留等有毒成分的控制。中藥材與飲片專屬性鑒別方法方面，部分產(chǎn)品制定了與臨床療效相關(guān)的成分含量控制。中藥注射劑對(duì)應(yīng)的藥材提取物有相關(guān)的有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控限制，例如三七總皂苷的注射劑有關(guān)物質(zhì)研究包括蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、草酸鹽和鉀離子的檢測(cè)。

有效性方面，2020藥典建設(shè)和完善了中藥材與飲片專屬性鑒別方法，部分產(chǎn)品制定了與臨床療效相關(guān)的成分含量控制，2020年版藥典不少藥品都加入了指紋特征圖譜，例如人參總皂苷。這意味藥材的質(zhì)量可控和可及性都成為了中藥研發(fā)的新的難度。有傳聞指，為了保證藥材來源和地道性，未來還有可能引進(jìn)DNA檢測(cè)的手段提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

《中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》更是提出了應(yīng)關(guān)注特殊情況下的藥材質(zhì)量問題，如處方中含有動(dòng)物藥味，應(yīng)關(guān)注引入病原體的可能性；同時(shí)，應(yīng)關(guān)注動(dòng)物藥味中激素、抗菌素使用的問題，以及一些藥材霉變產(chǎn)生的真菌毒素污染等，必要時(shí)建立專門的安全性控制方法；處方若含雄黃、朱砂等礦物藥時(shí)，還應(yīng)研究可能存在的不同金屬價(jià)態(tài)對(duì)安全性的影響，必要時(shí)制定合理的限量要求。

從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物及其制劑在制備過程中有目的地富集了與藥效有關(guān)的化學(xué)成分/成分群，應(yīng)重點(diǎn)系統(tǒng)研究提取物的組成、含量及其比例，并通過單一成分含量、大類成分含量及組成、指紋/特征圖譜等多種方式予以充分表征。同時(shí)還應(yīng)對(duì)提取物中有效成分之外成分的種類和含量進(jìn)行研究，以保證藥用物質(zhì)穩(wěn)定可控。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升對(duì)于產(chǎn)品的準(zhǔn)入有一定的限制作用，然而，控制種植的基地的門檻，非種植基地的藥材不得進(jìn)入市場(chǎng)流通，是不是可以更方便做藥材的追溯系統(tǒng)？