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阿爾茨海默癥療法研發領域一直迷霧重重，失敗已是司空見慣，有眾多療法在臨床II期、III期“折戟”。當Biogen的抗β淀粉樣蛋白單抗aducanumab上市申請獲得FDA優先審查資格的喜訊傳來，也總算是為這一領域灑下一束陽光，這是目前唯一一款可能成功上市的β淀粉樣
阿爾茨海默癥療法研發領域一直迷霧重重，失敗已是司空見慣，有眾多療法在臨床II期、III期“折戟”。當Biogen的抗β淀粉樣蛋白單抗aducanumab上市申請獲得FDA優先審查資格的喜訊傳來，也總算是為這一領域灑下一束陽光，這是目前唯一一款可能成功上市的β淀粉樣蛋白抗體，FDA預計將于2021年3月7日做出審批決定。
除了β淀粉樣蛋白，tau是阿爾茨海默癥藥物研發的另一熱門靶點。不過，該領域剛剛傳來一個壞消息。
9月23日，羅氏與AC Immune宣布合作開發的tau抗體semorinemab未達到主要療效終點和兩個次要療效終點，臨床II期試驗宣告失敗。
這是一項針對前驅期和輕度阿爾茨海默癥的為期73周的雙盲、安慰劑對照研究，涉及97個研究地點的457例患者，semorinemab組和安慰劑組之間不良事件的發生率大致相同。
這不是tau蛋白療法研發的第一次失敗：2019年下半年，Biogen開發的靶向N端tau的人源化單抗gosuranemab在進行性核上性麻痹（PSP）的臨床II期試驗中失敗了，Biogen同時宣布停止開發用于這一疾病和其它tau蛋白變性疾病的gosuranemab；2016年，TauRxPharmaceuticals的tau聚集抑制劑hydromethylthionine在臨床III期試驗中未顯示出優于安慰劑的療效。TauRx在2018年開始了新的II/III期試驗，使用了較低的藥物劑量，預計在2021或2022年獲得相關數據；AbbVie的人源化tau單抗tilavonemab去年在進行性核上性麻痹（PSP）的II期臨床試驗中也失敗了，但針對阿爾茨海默癥的臨床II期研究仍在繼續。
β淀粉樣蛋白和tau蛋白是阿爾茨海默癥療法最熱門的兩個方向。患者在大腦中同時存在胞外β淀粉樣斑塊和胞內含tau的神經原纖維纏結。一個普遍的假說是，β淀粉樣蛋白的變化會加速疾病進程并引發涉及tau病理學和神經變性的有害級聯反應。除此以外，通常還假定β淀粉樣蛋白和tau在沒有特定相互作用的情況下獨立發揮作用。關于tau蛋白假說和β淀粉樣蛋白假說的爭論從未停止。其中，清除或預防β淀粉樣蛋白斑塊是大多數研發機構熱衷的方向。
來源：Nature Neuroscience
藥物不能達到其終點有很多的原因，比如候選藥物不佳、試驗設計不正確或者療法機制存在錯誤等。雖然semorinemab宣告失敗，但AC Immune仍有一些有潛力的tau蛋白靶點療法正在開發中。除與羅氏合作外，它還與禮來、楊森制藥建立了合作關系。其中，與楊森制藥合作開發的抗磷酸化tau蛋白疫苗ACI-35.030正在臨床II期研究中；first-in-class小分子tau抑制劑ACI-3024的作用機制為穿過細胞膜抑制胞內的tau聚集體，預計今年會從禮來獲得臨床I期數據。
來源：AC Immune官網
除了AC Immune，還有很多其它公司在圍繞tau蛋白進行藥物研發，下表總結了部分進入臨床開發階段的項目：
來源：NextPharma
值得一提的是，羅氏正在與UCB合作研發另一款tau靶向藥物——UCB0107。該分子目前正在進行性核上性麻痹中進行測試，被設計用于阻斷或減少tau蛋白的聚集。羅氏還計劃在阿爾茨海默癥中進行這一藥物的概念驗證研究，如果成功，將繼續開發。
資本不斷，創新不止，tau蛋白靶向療法就在路上。
參考資料：
1# Another One Down: AC Immune and Genentech's Tau Drug Fails Alzheimer's Trial（來源：BioSpace）
2# Busche, M.A., Hyman, B.T. Synergy between amyloid-β and tau in Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience (2020)
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本文來源：醫藥魔方Plus 作者：小編 免責聲明：該文章版權歸原作者所有，僅代表作者觀點，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表“醫藥行”認同其觀點和對其真實性負責。如涉及作品內容、版權和其他問題，請在30日內與我們聯系
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