文 | 藥瘋

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非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD），現今已成為嚴重影響人類健康的疾病之一，全球發病率高達20~30%！其重要子集-非酒精性脂肪性肝炎（NSAH），近年來的藥物開發極為火熱，但目前尚未有品種獲批上市。在該領域眾多靶向藥物開發方面，FXR激動劑的步伐相對較為靠前，與上市僅有一步之遙，管線品種眾多，在NASH領域大展拳腳的可能性極高，爆款誕生的概率極大。

FXR代表品種

奧貝膽酸

FXR激動劑，即法尼醇X受體激動劑，代表品種為奧貝膽酸，是近年來該靶點最為火熱的品種；其最早于2002年首次研制，是在天然配體鵝脫氧膽酸(CDCA)基礎上經半合成制得，與FXR的親和力可達到CDCA的兩個數量級以上；2016年獲FDA批準上市，臨床用于治療單藥應用熊脫氧膽酸(UDCA)效果不佳或單藥應用UDCA不耐受的成年原發性膽汁性肝硬化(PBC)患者；除上述適應癥外，其他適應癥也在開展臨床試驗當中，如NASH已向FDA遞交NDA申請。PS：奧貝膽酸是目前唯一1個被FDA授予治療伴有肝纖維化NASH患者的突破性療法資格的品種。

圖1.1  奧貝膽酸 & 2016-2019全球銷售額（數據源：公司年報）

國內藥企對于奧貝膽酸的注冊申報，主要集中于兩家企業，分別為正大天晴公司以化藥3類申報ANDA、以及蘇州澤璟生物制藥以化藥2.1類申報IND，除此尚未有其他企業對該品種進行注冊申報。

表1.1  國內“奧貝膽酸”注冊申報情況

奧貝膽酸

NASH適應癥遭拒

2020年6月29日，奧貝膽酸的原研公司Intercept官網宣布該品種用于治療NASH的上市申請被FDA拒絕...而FDA給出的拒絕理由是“當前終點數據尚不能帶來明確的臨床獲益，建議開發公司提供當前臨床試驗后續的有效性和安全性數據，以進一步評估”...

在此介紹下，上述III期臨床試驗的名稱為REGENERATE，啟動于2015年9月，全球計劃招募患者2500名，給藥72周，入組1400名患者后進行中期分析；由于終點指標檢測需要對患者進行肝組織活檢，實施難度大，故公司再次與FDA進行溝通并獲得許可，即將滿足中期分析的患者人數由1400名降至750名，同時，將標準從達到復合終點更改為僅達到其中一個終點。而結果表明，接受奧貝膽酸治療的患者23%肝纖維化改善超過1級，對照組近12%；而13.3%患者的肝纖維化改善超過2級，約為對照組3倍。

奧貝膽酸

FXR靶點特點及機制

奧貝膽酸NASH適應癥雖然當前遭拒，但FXR的靶點成藥性，以及當前的產品管線特點，還是未來可期的。

FXR，為核受體超家族成員之一，最初因可被超生理濃度的法尼醇激活而得名，隨后發現生理水平的膽汁酸和其代謝產物即可激活該受體，故又名膽汁酸受體。FXR最為重要的生理功能是對膽汁酸的負反饋作用，膽汁酸現在被認為是調節復雜的肝腸和全身代謝功能的相關信號分子。當配體和受體結合后，FXR空間結構發生變化，招募共激活因子和視黃醛衍生物受體，并以單體或二聚體形式結合于靶基因啟動子區的FXRE來調控下游靶基因的轉錄。進一步研究發現，FXR可抑制炎癥細胞浸潤、促進肝腸循環及肝細胞再生、延緩肝纖維化/肝硬化進程。

而在適應癥NASH方面，當膽汁酸與FXR結合時，FXR被激活，后通過下調轉錄因子SREBP1c等表達，進而降低肝臟脂肪生成和增強極低密度脂蛋白在外周組織的清除，以促進胰島素敏感性并減少肝臟糖異生和循環三酰甘油水平。基于上述一系列的代謝效應，FXR已被作為治療非酒精性脂肪性肝炎的重要靶標。

圖3.1  人類NASH發病機制的推斷

（來源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.06.029）

FXR藥物管線

近20個品種進入臨床開發

FXR激動劑產品管線，全球已上市藥物共2個，首個藥物為Cell Therapies開發的膽酸，最早上市時間為2013年，臨床用于治療初級膽汁酸合成缺陷?。?016年，Intercept公司開發的奧貝膽酸獲FDA批準上市，在這之后即無產品上市。

而進入到臨床開發期的品種，處于臨床III期的主要有2個，分別為Central Drug Research Institute的Centatin（適應癥~過氧化物酶體病/原發性膽汁酸合成的先天缺陷）及Phenex/吉利德聯合開發的Cilofexor tromethamine（適應癥：高脂血癥）；其他均處于臨床II期、I期。

國內，拓臻生物開發的TERN-101，是一種高效非膽汁酸類FXR激動劑，目前處于臨床II期，用于治療非酒精性脂肪肝炎，而另一適應癥原發性膽汁性膽管炎也已處于臨床I期；上海醫工院與南京柯菲平醫藥科技有限公司聯合開發的FXR激動劑SIPI-7623，適應癥擬用于治療高脂血癥，于2018年即獲得臨床批件。除上述2個品種外，國內當前暫無藥企涉足該靶點藥物開發。上述信息見下表。

表4.1  FXR激動劑全球藥物開發情況

參考：

1. Pharmacological Research 134 (2018) 257–267. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.06.029

2. http://www.intercept-technology.com/

3. Pharmaproject Date

4. FDA官網信息

5. CDE官網信息

6. CNKI數據

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