“做傳統工藝做不了的反應、掙傳統工藝掙不到的錢、省傳統工藝省不下的資源、解決傳統工藝解決不了的問題！”面向行業許下豪言壯語的背后，是凱萊英20余年在工藝變革上沉淀、革新、進化之后的底氣，也是其布局下一個20年所依賴的最重要的資本。

連續性生產工藝的春天來了！

2020年8月7日，美國總統特朗普簽署了一項行政令，其中包括一項旨在鼓勵使用連續工藝制造藥物的規定，很快吸引了來自華爾街的關注。這項規定要求FDA發布有關先進制造技術開發建議的指南，明確對于連續性工藝技術的支持。而在此前，由于該項技術成本高昂，制藥商一直不愿意對其進行投資。

盡管遠隔重洋，但消息很快也傳回到國內醫藥市場。很快，有投資人就開始通過各種途徑找到凱萊英醫藥集團董事長兼CEO洪浩。 在過去20年的中國醫藥產業市場中，洪浩是第一個在行業積極推廣連續性工藝技術，并成功將其應用在藥品商業化生產上。

而當時行業還不知道的是，就在特朗普這項行政令簽署之前不久，凱萊英已經做好了準備繼續在海外連續性工藝技術上布局。根據事后的上市公司公告，凱萊英以700萬美元的資金，認購Snapdragon Chemistry18.18%股份。

這是一家位于美國波士頓的在連續性工藝基礎研究、自動化控制和設備設計等方面都有突出表現的技術型公司，為歐美大型制藥公司和中小創新藥公司提供創新藥原料藥連續性工藝生產的路線開發、設計和工藝優化服務。而這起交易亦是凱萊英自成立以來為數不多的外部股權投資。

在這樣一個時間點進行這樣一起交易，凱萊英的動作就像是精準預測到了連續性工藝的春天已經到來。帶著這樣的好奇，2020年9月，E藥經理人在凱萊英天津總部對洪浩進行了專訪。接近3個小時的時間里，洪浩用了大概兩個半小時只講一件事，即凱萊英的連續性工藝技術。介紹過程中，一張PPT引發了我們的好奇： 一個連續性生產工藝裝置，相當于8臺3000L反應釜！

而洪浩緊隨其后的發言更是“語出驚人”： 連續性工藝，就是要做傳統工藝做不了的反應、掙傳統工藝掙不到的錢、省傳統工藝省不下的資源、解決傳統工藝解決不了的問題！

在絕大部分醫藥企業家都在講最火熱的靶點、最前沿的聯合用藥以及最成功的商業模式的時候，洪浩所提出的振聾發聵的“宣言”顯得有些格格不入。

過去多年來，醫藥行業從業者談論的主題，逐漸從仿制藥的未來，過渡到談仿創結合的新機遇，又發展至如今不談一下first-in-class/best-in-class都不好意思說自己是醫藥人。而私下里大家談的話題，也從過去的營銷為王，逐漸過渡到創新為王，一直到現在在帶量采購、醫保談判等政策背景下，醫藥逐漸趨向微利時代的“生存為王”。但一直鮮有人從制藥工藝的角度發出聲音，提醒大家制藥工業中最基本的環節已經幾十年沒有發生過革命性變化。

面臨新的生存壓力，行業開始關注，如何在提升產品質量的情況下，最大幅度節省成本？人們開始思考，如何在保證產量的情況下，盡最大可能提高收率、減少三廢？但此時仍然鮮有人意識到，所謂拼質量、拼成本、拼產量，歸根到底，拼的是技術，是工藝。

“掙傳統工藝掙不到的錢?！泵嫦蛐袠I許下豪言壯語的背后，是凱萊英20余年在工藝變革上沉淀、革新、進化之后的底氣，也是其布局下一個20年所依賴的最重要的資本。

凱萊英醫藥集團董事長兼CEO洪浩

01 專注化藥工藝革命的20年

必須要承認的一點是，相當長一段時間以來，制藥行業的確并不那么重視工藝。尤其是產業界也嚴重低估了生產工藝的技術要求。具體體現出來，就是制藥工業普遍看不起“代工”生產的CMO。

洪浩所在的凱萊英也一度深受其擾。成立于1998年的凱萊英，一直到2017年召開股東大會時，還有投資者請洪浩就行業將凱萊英比作“醫藥界的富士康”發表評論。洪浩仍不厭其煩的解釋：不要簡單的把CDMO企業當做一般的代工企業，高端的原研新藥原料藥、中間體，尤其是制劑的生產工藝，是技術難度非常大的行業，門檻非常高。實驗室研發出來的新藥與能夠工業批量生產是完全不同的兩個概念，更不要說減少三廢排量、綠色生產工藝等等。 （詳見：E藥經理人2018年4月刊封面文章） 。

但好在到現在，已經很少有人再會對凱萊英發出這樣的疑問，以及報以這樣輕視的態度。因為越來越多的案例開始印證，凱萊英作為CDMO企業，其中“D”的含金量。

例如凱萊英曾經幫助某國際制藥巨頭提供臨床用藥定制生產服務，在成功解決反應過程中安全隱患的前提下，將新藥上市的時間大幅縮短8個月。

具體來說，如果按照傳統批次反應的生產工藝，這樣一個訂單的生產周期應該在10個月左右，且反應過程中會生成高毒性的副產物氟化氫氣體，不僅生產中需要佩戴嚴格勞動保護裝置，關鍵是對常規反應釜腐蝕嚴重，從實驗室到規模化生產的放大十分困難。而凱萊英通過重新設計，不僅將反應風險直接降低至零，同時生產周期縮短至2個月，連續性反應工藝過程中產生的三廢也大幅降低80%。

而其所依賴的技術，就是凱萊英在過去摸索了10余年的連續性生產工藝技術。2005年，韓國一家名叫SK的公司，憑借著此前在石油領域積累的經驗，將連續性工藝技術應用到了3-羥基四氫吡喃這一化合物的合成上，成功的在行業普遍成本控制在800-1000美元一公斤的情況下，將成本驟減至200多美元一公斤。這給洪浩留下了深刻的印象，隨后便開始深入研究連續性工藝技術在化學制藥工藝上的應用。

這對洪浩來說既是在商業上的探索，也更是在學術上的挑戰。這是因為洪浩本就是科班出身的化學家。作為恢復高考后的第一批學生，洪浩于1977年考入中國華西醫科大學藥學院，此后又相繼在中國醫學科學院拿到了有機化學碩士以及藥物化學博士。赴美攻讀博士后以及在制藥工業界工作之后，洪浩在1992年到1994年的三年時間連續在《美國化學會志》《美國有機化學》等頂級期刊上發表了三篇喜樹堿合成的論文。其利用不對稱合成的原理，將原本繁雜的步驟逐漸縮減至10步、9步，最后減至6步，成為利用商業化原料全合成喜樹堿的最短路線。

但實際上，成本的縮減只是其中一方面，在最早開始嘗試連續性工藝的時候，洪浩看重更多的是連續性工藝在處理高能化合物易燃易爆問題上的突出表現。而大幅度降低成本，提高收率，減少三廢則是經過多年摸索、普遍應用后才領悟到的更為亮眼的優勢。

舉個最簡單的例子，當時許多常規化學反應可能用到的臭氧這一化學物質，在空氣或水中會慢慢分解成氧氣。而由于分解時會釋放出大量熱量，所以當氧氣含量在25%時，就很容易發生爆炸。

“所以此前國內做臭氧氧化的反應時，一般都是用1000L的小反應釜，裝大概三分之一的量，然后小心翼翼的攪拌。”在接受E藥經理人采訪時，洪浩提及，一般對于一些可能會發生高能反應的物質來說，通常會采取低溫處理，因為溫度越低，物質往往就越穩定。這就使得溫度的控制需要特別嚴格。

諸如此類的情況洪浩處理的實在太多，類似的物質也不計其數。而連續性工藝則能在很大程度上解決這種“安全性”的問題，并且同時來解決穩定、高效、環保等多方面的問題。這是因為本質上來說，連續性工藝將此前的“串聯”反應改成了大量的“并聯”反應。舉個例子來說，相較于傳統的在反應釜中反應，連續性工藝技術下，各類化學物質實際上是在一個一個的2到3毫米直徑的“毛細管”中反應，這種“毛細管”中通過加壓自然產生的湍流，變成了最好的“攪拌器”，再經過各種通路的設置，使得每一個“毛細管”中都有十分高效的反應在發生，這樣大量的“毛細管”中同時反應，最終匯集到一個地方，完成最終的生產。

仍然以凱萊英的連續性臭氧氧化技術為例，其本質上是通過物料和臭氧氣體在柱狀反應器中短時間微量逆流接觸和反應，從根本上消除因臭氧積聚造成的安全隱患。反應結束后，剩余氧氣還可循環用于生成臭氧，有機溶劑循環利用，使用量可減少90%以上，三廢產生量降低75%，避免了常規反應的能源消耗，從而達到低碳、環保的目的。

凱萊英全連續性反應實驗室

類似的連續性工藝技術，凱萊英用了將近20年不斷在研發、完善。而這種技術也給凱萊英帶來了巨大的現實收益。例如很多此前做不了的反應，現在能做了；此前速度慢的反應，現在可以快速進行；而此前十分危險，需嚴格控制生產條件的一些反應，現在則變得很安全。

對應的則是凱萊英逐年上漲的業績，以及一路向好的市值表現。2020年年中報顯示，報告期內凱萊英實現營業總收入12.66億元，同比增長15.81%; 歸屬于上市公司股東的凈利潤3.16億元，同比增長37.63%;而截至發稿日，其總市值已經超過了550億元人民幣。

02 中國制藥工藝變革，道阻且長

“說句難聽的話，大部分中國制藥企業現在所用的技術，仍然還是國際上四五十年代甚至是三四十年代所用的技術，連60年代的技術都不多見?！?/span>

這是不久之前，E藥經理人和行業一位制藥工業領域的資深人士進行對話時，所獲得的信息。言辭之間，不難聽出背后近乎于“恨鐵不成鋼”似的無奈。

洪浩對此倒沒有如此悲觀，但也絕不樂觀。因為的確不少國外多年前已經成熟并廣泛運用的技術，在目前的中國制藥工業中仍然大行其道。而之所以如此，一方面在于中國的制藥工業確實在一定程度上本來就落后于世界先進水平，二來對于制藥企業而言，工藝技術的改進并非是一個簡單的決定。

首先工藝的變更有可能直接關系到一個藥品的注冊情況，其次工藝的改進也往往直接意味著資金投入的大量增加，但要命的是這種投入卻不一定能夠快速看到效果，甚至是只有一次性的效果產出。因為每一個藥品可能都有不同的工藝要求，如此一來，對于制藥工業來說，在工藝改革上進行投入的性價比就顯得不那么高。而隨著越來越多CMO公司的出現，大量的制藥企業也越來越傾向于將生產外包給CMO機構。如此一來，自己就更失去了做工藝改進的動力。

但即便是對于CMO機構來說，能夠在技術上進行顛覆性突破的，也仍然是少數。除了需要的大量資金投入以及化學、化工工程和設備三個團隊必不可少的密切配合之外，是否有足夠的魄力也是影響最終結果的一個重要因素，例如，是否愿意在二期臨床以前就介入工藝的環節。

“很多人認為，在二期試驗以前就開始搞工藝，那是大傻瓜?！焙楹聘嬖VE藥經理人。這是因為臨床試驗畢竟有很大可能的失敗率，一旦失敗，所有前期投入都可能付諸東流，因此鮮少有人嘗試。

但從凱萊英的動作上來說，洪浩在多年前開始持續投入連續性工藝技術，其實恰恰就是跟這一點因素逆勢而動。

第一，凱萊英敢于在早期時就介入。“制藥工藝最大的問題，是在新藥審批的時候需要一起進行，所以如果在前面做一期、二期臨床用藥的時候沒有用到新技術，那到后面就來不及了。我們做的最大事情是什么？就是從早期臨床就開始介入，等到三期臨床要申報的時候，我這個技術也成熟了，到時候跟它一起申報就可以了?！?/span>

那么，如上所說，凱萊英不怕失敗嗎？不怕。從對于早期臨床開始介入來看，洪浩帶領下的凱萊英和其他的公司來說，最大的區別可能在于凱萊英是真的下決心走這樣一條道路。這就決定了其能夠忍受一次、兩次的投入失敗。但從長期來看，這恰恰是凱萊英收獲巨大回報的原因。不同于制藥工業，作為CDMO的一個好處是，即便這個項目失敗了，總也有經驗可以用在下一個項目上；甚至在這個項目上失敗了，但放在另一個項目上就有可能成功。而這種多年以來通過不斷積累、試錯而為公司所積聚的能量，越來越成為凱萊英的一座護城河。后來者想要居上，遠非那么簡單。

第二，凱萊英敢于做大量的研發投入并且組建一支“精兵隊伍”。目前，凱萊英擁有的國內外頂尖專家顧問團隊，已組建了“凱萊英科學顧問委員會(BSA)”與“凱萊英發展戰略專家委員會 (BDSA)”，其中不乏諾貝爾化學獎得主、著名研究所教授、跨國制藥企業高管、國內外醫藥行業相關領域權威專家、學者及行業帶頭人。當前負責項目工藝開發的副總裁肖毅，師從2001年諾貝爾獎得主野依良治教授，并且在美國默沙東和BMS的工藝部門分別有10年和13年的工藝研發經驗。

更關鍵的是，洪浩并沒有將連續性工藝作為凱萊英的唯一技術優勢。電化學、光化學、生物酶催化、高通量篩選等，都與連續性工藝相輔相成，成為構建凱萊英技術帝國的重要組成部分。

例如電化學，此前凱萊英就聯合美國斯克利普斯研究所和美國輝瑞公司共同開發了一項工藝，用鎳作為廉價催化劑參與反應，從而極大幫助了全球各大制藥公司減少了貴金屬鈀的使用，從而大幅降低成本。要知道，鈀的價格曾經一度突破10400人民幣/盎司，而鎳的價格僅為40人民幣/盎司。

03 下一個時代拼的是工藝

步入2020年，中國的制藥工業已然走到一個關鍵階段。應該說，自從2015年藥監改革以來，一直到國家醫保局成立，中國醫藥產業的發展方向已經十分清楚。

• 第一是質量要好。

在這一邏輯上，仿制藥質量與療效一致性評價的進行是一個極具說服力的例子。開始時大多數仿制藥企業仍紛紛觀望，以為又是一場“雷聲大雨點小”的面子行動，但直到未通過仿制藥一致性評價的企業開始真正失去市場空間與生存可能時，不少企業才真正慌亂了，但為時已晚。

另一方面，藥監部門開始的對于境外藥品生產基地的現場核查也在說明問題。這一點，美國FDA做的尤為嚴苛。“FDA對于制劑的生產要求其實很嚴格。很有意思的是，有的時候FDA在做現場核查時，看到GMP車間里面有工人在推著車走路，檢查官會在外邊主動向其擺擺手，像是在打招呼。有的時候里面的人看到后也會擺擺手回應。但這一擺手，審查就會被扣分。為什么？因為擺手會帶動產生靜電，就會造成樣品質量不好。”在接受E藥經理人采訪時，洪浩笑談到，這種事情時有發生，但歸根結底是對質量的檢查。

• 第二，速度要快。

應該說，在中國Biotech剛剛興起的幾年時間內，實際上中國的新藥研發持續經歷了很長時間的“空中樓閣”階段。為什么？因為彼時絕大部分企業還都在研發階段，尚未進入新藥真正上市以及商業化的階段。但如今，一批龍頭biotech公司都開始迎來了自己商業化的產品，這就意味著原來僅需要完成實驗室級別的產能如今已經完全不夠用了。擺在創新藥企面前的是三個問題：第一，藥品如何能快速的生產出來？第二，藥品如何能高質量的生產出來？第三，從實驗室到產能放大，這一過程中如何規避掉種種風險？

而這恰恰是像凱萊英這樣的CDMO公司最擅長的事。在幫一家本土明星新藥公司做NDA申報時，凱萊英憑借著在各環節上的豐富經驗積累，成功的將原本需要3個月左右的現場核查，縮短至了30天，從而大大加快了新藥的上市步伐。

• 第三，成本要低。

當前已經可以看得很清楚，針對原研藥的醫保談判、針對仿制藥的帶量采購，都在說明成本在未來會是決定企業市場勝負乃至生死存亡的關鍵指標。

如何降低成本？顯然過往的一些簡單粗暴的操作并不可取，蜀中蘋果皮事件的教訓至今還在每個醫藥人耳邊回響。

• 第四，污染要小。

隨著各地對于環保的要求越來越高，一些很容易產生三廢，或者是沒有能力處理好三廢的制藥企業實際上受到了很大程度上的限制。誰能夠處理好這個問題，一定程度上誰就掌握了市場的主動權。

因此，相較于營銷變革、創新變革來說，工藝變革同樣是一件必然要進行的事情。

“未來20年將是屬于工藝的時代。”對此，洪浩顯然很有信心。