關鍵詞：食管癌；一線

2020年的金秋，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會如期而至，免疫治療在消化系統腫瘤的治療中大放異彩。其中食管癌領域最重磅級研究——Keynote-590研究在當地時間9月21日以口頭報告的形式正式發布，北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科作為該研究中國區域的組長單位在第一時間進行了詳細解讀。

眾所周知，我國是食管癌發病大國，患病率和死亡率排在全球第五位，新發患者和死亡患者都占全球的51%～55%左右。70%左右的食管鱗癌患者首診即為晚期，喪失手術根治機會。近20年來，晚期食管鱗癌的一線治療一直未有突破：患者常規接受順鉑為基礎的聯合化療，中位無進展生存時間約4～6個月，中位生存時間仍約10個月左右，這遠遠不能滿足目前的臨床需求。

然而，免疫治療，尤其PD-1單抗的應用使得晚期食管癌的治療發生了翻天覆地的變化。去年Keynote-181，ATTRACTION-3，ESCORT三大臨床研究剛剛確立了PD-1單抗在食管鱗癌二線治療中的作用和地位，Keynote-590研究的發布就直接把化療聯合免疫治療帶進了晚期食管癌的一線治療。

（來源：ESMO 2020，下同）

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研究概述

Keynote-590是一項探索帕博利珠單抗聯合化療一線治療食管癌的全球多中心、隨機、對照、雙盲、III期臨床研究，旨在探索帕博利珠單抗聯合化療對比安慰劑聯合單純化療作為食管癌一線治療的療效，化療方案為5-FU聯合順鉑，分層因素為地域（亞洲對比非亞洲區域）、病理類型（腺癌對比鱗癌）及ECOG評分（0分對比1分）。主要研究終點為OS和PFS，次要研究終點是客觀有效率（ORR，RECIST v1.1）。

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研究結果

研究共納入749例不可切除的局部晚期或轉移性食管癌患者，其中食管鱗癌548例。患者隨機分配至帕博利珠單抗200 mg q3w（至多35個周期）聯合化療（簡稱P+C組，373例）、或安慰劑+化療（簡稱C組，376例）。兩組在基線臨床病理特征方面基本均衡（表1），亞洲區域患者均在52.4%～52.5%左右，鱗癌患者占72.9%～73.5%左右，PD-L1 CPS≥10的比例在49.9%～52.4%左右。

表1：患者基線特征

2.1 主要研究終點

在總體人群中，P+C組的生存時間明顯優于C組（中位生存時間mOS：12.4月 vs 9.8月；P < 0.0001；HR：0.73；95%CI：0.62～0.86）。進一步分析CPS≥10的患者中，P+C組的生存優勢更加顯著（13.5月 vs 9.4月；P < 0.0001；HR：0.62；95%CI：0.49～0.78）（圖1）。

圖1：總體人群的生存曲線

亞組分析發現，食管腺癌亞組中，P+C組患者的生存時間對比C組有一定延長，但并未達統計學差異（HR：0.74；95%CI：0.54～1.02）。而在食管鱗癌亞組中，P+C組的生存獲益顯著優于C組（mOS 12.6月 vs 9.8月；P = 0.0006；HR：0.72；95%CI：0.60～0.88）；尤其在PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌中，P+C組的獲益優勢就更加明顯（13.9月 vs 8.8月；P < 0.0001；HR：0.57；95%CI：0.43～0.75）（圖2）。

圖2：食管鱗癌亞組的生存曲線

在無進展生存時間（PFS）方面，所有人群、PD-L1 CPS≥10人群和食管鱗癌人群均達到研究終點，即在三個人群中，P+C組的PFS都顯著優于C組。所有人群中，mPFS分別為6.3月 vs 5.8月（P < 0.0001；HR：0.65；95%CI：0.55～0.76）；PD-L1 CPS≥10人群中，mPFS分別為7.5月 vs 5.5月（P < 0.0001；HR：0.51；95%CI：0.41～0.65）；食管鱗癌人群中，mPFS分別為6.3月 vs 5.8月（P < 0.0001；HR：0.65；95%CI：0.54～0.78）（圖3）。

圖3：不同人群的無進展生存曲線（PFS）

2.2 次要研究終點

近期療效方面，P+C組的客觀有效率較高（45.0% vs 29.3%）、應答響應時間明顯延長（8.3月 vs 6.0月，P < 0.0001）。

2.3 安全性

在治療相關不良事件發生率方面，兩組間差別并不顯著，P+C組對比C組為98.4% vs 97.3%；3級及以上治療相關不良事件，P+C組對比C組為71.9% vs 67.6%；3級以上免疫介導的不良事件和輸注反應，P+C組對比C組為7.0% vs 2.2%（圖4）。

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研究啟示

Keynote-590研究展現出顯著的生存獲益和良好的耐受性，迅速奠定了化療聯合免疫治療在一線晚期食管癌治療中的作用和地位。但鑒于食管鱗癌的高度異質性和地域差異，筆者認為針對我國晚期食管鱗癌患者，實施一線治療時應慎重解讀。

3.1 Keynote-590研究的深入分析

3.1.1 本研究入組患者同時包括食管鱗癌及腺癌（包括胃食管結合部腺癌），但這兩個類型腫瘤有著截然不同的發病機制，分子分型，生物學行為及預后等特點。所以在解讀該研究時，我們應理性看待其結果，重點深入分析鱗癌亞組的結果，來指導我國患者的治療。

3.1.2 另外還有一些問題需要進一步明確：比如鱗癌和腺癌患者中PD-L1的具體表達情況和療效等；兩組中帕博利珠單抗和化療的具體暴露劑量等；不同病理類型中亞洲人群和歐美人群的具體療效及PD-L1的表達等。這些數據將會對后續的臨床實踐和應用產生一定的影響。期待后續詳細結果的發表和展示。

3.2 是否所有的食管癌患者均應接受一線化療聯合免疫治療?

雖然，化療聯合免疫治療在所有人群、ESCC和PD-L1 CPS≥10人群，均達到了研究終點。但筆者發現食管癌患者一線接受5-FU/順鉑聯合免疫治療的有效率僅為45%，這與既往一線化療的療效類似，這些均提示仍有很大一部分患者不能從化療聯合免疫治療中獲益，所以預測標志物的選擇至關重要。

Keynote-181研究表明，PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠單抗與化療相比顯示出了明顯生存優勢，近期有效率達21.5%。本研究同樣發現，PD-L1 CPS≥10的鱗癌患者接受化療聯合免疫治療的HR明顯低于全部人群，這提示PD-L1高表達的患者能從化療聯合免疫治療中獲得生存獲益更多。

然而在剛發表的針對我國食管癌一線替雷利珠單抗聯合化療的II期臨床研究中，7名PR患者中，有3例PD-L1的表達＜1%。筆者也在臨床中看到PD-L1陰性患者接受化療聯合免疫治療后，達到臨床完全緩解，這均提示PD-L1低表達或不表達的食管癌患者同樣可以從化療聯合免疫治療中獲益。因此，我們要謹慎看待PD-L1表達在食管癌聯合免疫治療的預測作用。

眾所周知，化療可以改變腫瘤的免疫微環境，那么針對PD-1單抗的標志物是否仍然可以預測化療聯合PD-1單抗的療效呢？非小細胞肺癌的臨床研究已經給了我們答案，腫瘤突變負荷（TMB）在肺癌的免疫單藥中有一定的預測作用，但Keynote-189和Keynote-021研究均提示，TMB并非是化療聯合免疫治療的良好標志物。

所以筆者認為，未來我們需要深入探索不同化療方案、劑量強度和聯合模式等對食管癌免疫微環境的影響，只有正向的改變才有可能起到協同PD-1單抗的效應，才能真正延長患者的生存。而那些在化療后發生正向免疫微環境改變患者群體的分子/臨床特征，可能恰恰是化療聯合免疫治療的潛在預測標志物。

3.3 一線聯合化療方案：氟尿嘧啶+順鉑 vs 紫杉醇+順鉑，孰優孰劣？

當前食管癌的標準一線化療方案為鉑類聯合氟尿嘧啶或者紫杉醇，Keynote-590研究中的聯合化療方案是鉑類+氟尿嘧啶，但我國食管癌患者更多接受紫杉醇聯合順鉑的治療。雖然這兩種方案對晚期食管癌患者的PFS和OS影響相似，但紫杉醇聯合順鉑的近期有效率似乎更高（高出10%～20%左右），而這能否給患者帶來更多的生存獲益，目前尚不得而知。另外紫杉醇治療前預處理的糖皮質激素是否會影響免疫治療的療效也存在一定的爭議。

既往有限的研究發現，食管癌患者經過鉑類藥物聯合紫衫醇化療后，外周血T細胞受體（TCR）多樣性增加，但也有報道發現紫杉醇聯合順鉑可以降低食管癌中PD-L1的表達，所以PD-1單抗能否和化療起到協同效應，需要我們深入了解化療后食管癌微環境的變化，并據此進行嚴謹和精準的臨床研究來進行探索和驗證。

因此，盡管Keynote-590獲得成功，但它并不是一個終點，反而是全新的起點，如何優化聯合化療方案應該是未來進一步的研究方向，也期待多項針對我國晚期食管癌患者，PD-1單抗聯合紫杉醇/順鉑一線治療研究的結果。

3.4 食管腺癌是否同樣可以從PD-1單抗聯合化療中獲益？

Keynote-590研究顯示，帕博利珠單抗聯合化療在全部人群和ESCC人群中均顯示出明顯的生存獲益，然而食管腺癌是否也能從帕博利珠單抗聯合化療中獲益？

亞組分析結果顯示，雖然在PFS方面，食管腺癌患者能從帕博利珠單抗聯合化療中明顯獲益，但患者的OS延長并未顯示出明顯的統計學差異；同樣，Keynote-181研究發現PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌從帕博利珠單抗中獲益明顯，但在食管腺癌的獲益并未得到廣泛認可；另外，本研究中腺癌患者的比例僅26.5%～27.1%，樣本量相對較小，所以筆者認為，帕博利珠單抗聯合化療在晚期食管腺癌和胃食管結合部腺癌中的作用尚需進一步研究來證實。

3.5 一線化療聯合免疫治療仍需關注食管癌的地域差異

食管癌的地域差異非常顯著，亞組分析結果顯示亞洲食管癌患者從化療聯合免疫治療中的獲益明顯優于非亞洲患者，這與Keynote-181中全人群的結果十分相似。

這可能與亞洲地區大部分食管癌病理類型為鱗癌相關；同時也可能與中國、日韓和歐美食管鱗癌在病因、分子病理學特征和免疫微環境等方面均存在明顯的差異及不同的治療反應性相關。期待該研究能針對我國、日韓和歐美等不同區域食管鱗癌中PD-L1等分子特征和免疫微環境進行探索，并結合療效進行深入分析，這必將對未來食管癌一線精準聯合免疫治療的實施提供有力幫助。

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小結

總之，Keynote-590是本次ESMO大會食管癌治療中最大的亮點，其研究結果證實了化療聯合免疫治療在食管癌一線治療中的地位，徹底打破了十幾年沒有進展的僵局，為晚期食管癌的治療迎來了春天。后續很多針對我國食管鱗癌人群，一線化療聯合免疫治療的研究將會陸續面世，這些結果必將改變目前的臨床實踐。

該研究提示我們在設計臨床試驗時，需要考量食管癌的病理類型和地域差異，同時在化療方案的優化、開發新型免疫藥物、篩選聯合免疫治療獲益人群等方面仍然需要做進一步的探索和研究，為晚期食管鱗癌患者的治療帶來了更多和更新的希望。