關鍵詞：尿路上皮癌

尿路上皮癌是世界范圍內常見的高發惡性腫瘤。對于不能手術的轉移性尿路上皮癌患者，一線治療多為含鉑藥物的化療，但是隨著鉑敏感性的下降，會導致腫瘤復發和疾病進展，這個時候二線治療選擇就極其有限。

2016年5月，PD-L1抗體藥物阿替利珠單抗率先獲得FDA批準，用于治療鉑類藥物化療后疾病進展或術前/術后接受鉑類藥物化療12個月內疾病惡化的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，讓尿路上皮癌的臨床治療進入了免疫治療的時代。2019年，泛EGFR抑制劑erdafitinib以及靶向Nectin-4的抗體偶聯藥物Padcev（enfortumab vedotin）又分別為尿路上皮癌的二線治療以及接受過含鉑化療和PD-L1藥物的晚期患者帶來了新選擇。

ESMO大會上，尿路上皮癌領域有幾項重磅研究結果公布，涉及Keytruda （PD-1單抗）、Imfinzi（PD-1單抗）、Sacituzumab Govitecan （TROP-ADC）等重磅藥物。

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KEYNOTE-361研究：帕博利珠單抗聯合化療 vs 化療單藥一線治療晚期尿路上皮癌

鉑類藥物化療是晚期尿路上皮癌的標準一線治療,目前，PD-（L）1療法包括pembrolizumab都已經獲得FDA批準用于二線治療晚期尿路上皮癌（UC）。此次公布的KEYNOTE-361研究評估了pembrolizumab單藥或聯合鉑類化療用于一線治療晚期UC的療效和安全性。

研究設計

KEYNOTE-361研究共納入1010例患者，分別給予pembrolizumab單藥、pembrolizumab+化療（吉西他濱+順鉑或卡鉑）、化療。研究主要終點為OS和PFS，次要終點包括DOR、DCR、ORR和安全性。

（來源：ESMO 2020，下同）

研究結果

數據截止至2020年4月29日，中位隨訪時間為31.7個月。研究結果顯示，pembrolizumab+化療相比單獨使用化療改善了PFS（8.3 vs 7.1個月，HR 0.69，p=0.0033）和OS（17.0 vs 14.3，HR 0.86，p=0.0407），但均無統計學差異，未到達主要終點。

次要終點方面，pembrolizumab+化療組、pembrolizumab單藥組和化療組的ORR分別為54.7%、30.3%和44.9%，DCR分別為80.3%、47.2%和75.9%。

研究結論

在既往接受過治療的晚期UC患者中，pembrolizumab+化療組較化療組的PFS和OS均無統計學差異。安全性方面，pembrolizumab+化療組與化療組相當，pembrolizumab單藥治療組安全性與既往研究一致，不良反應發生率低于化療組。

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DANUBE研究：度伐利尤單抗聯合或不聯合替西木單抗與標準化療一線治療不可切除的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的療效對比：一項隨機、開放標簽的Ⅲ期研究結果

鉑類藥物化療是晚期尿路上皮癌的標準一線治療，然而大部分患者會在約9個月內出現疾病進展。Imfinzi（度伐利尤單抗）是一種PD-L1單抗，已經獲得FDA批準用于治療鉑類化療期間或之后發生進展的局部晚期或轉移性尿路癌(UC)患者。此次公布的DANUBE研究是一項III期臨床試驗，旨在評估度伐利尤單抗聯合或不聯合tremelimumab（CTLA4單抗）一線治療不可切除、局部進展或轉移性尿路上皮癌的療效和安全性。

研究設計

研究共入組1032例患者，按1:1:1隨機分為度伐利尤單抗治療組、度伐利尤單抗+tremelimumab（PD-L1+CTLA4）治療組和鉑類化療組。主要終點是比較度伐利尤單抗治療組較鉑類化療組在PD-L1高表達患者中的中位OS差異，以及度伐利尤單抗+tremelimumab治療組較鉑類化療組在ITT人群中的中位OS差異。

研究結果

數據截至2020年1月27日，最短隨訪時間為34個月。在PD-L1高表達患者中，度伐利尤單抗治療組較鉑類化療組中位OS無顯著差異（14.4 vs 12.1個月，HR 0.89，p=0.3039）；

在ITT人群中，度伐利尤單抗 + tremelimumab治療組較鉑類化療組中位OS同樣無顯著差異（15.1 vs 12.1個月，HR 0.85，p=0.0751）。

安全性方面，度伐利尤單抗治療組和度伐利尤單抗+tremelimumab聯合治療組最常見的3/4級治療相關不良反應為脂肪酶升高，化療組為中性粒細胞減少和貧血。

研究結論

DANUBE研究未到達共同的OS終點。二級分析提示，度伐利尤單抗 + tremelimumab聯合治療對于PD-L1高表達患者具有活性。在安全性方面，度伐利尤單抗治療組和度伐利尤單抗+ tremelimumab聯合治療組較化療組不良反應發生率較少。

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TROPHY-U-01隊列1最終結果：轉移性尿路上皮癌(mUC)患者在鉑類和免疫檢查點抑制劑治療進展后采用Sacituzumab Govitecan (SG)的II期研究

晚期尿路上皮癌（UC）在鉑類化療或免疫治療進展后，治療方案有限。sacituzumab govitecan（SG）是Immunomedics公司（已被吉利德收購）開發的一款Trop-2 ADC，該藥治療三陰性乳腺癌的適應癥已經與2020年4月獲得FDA加速批準，治療UC適應癥的臨床試驗也已經進入III期，并獲得FDA授予的快速通道資格。

Immunomedics公司曾經在ESMO2019大會上公布過TROPHY-U-01隊列1研究的中期分析結果，35例納入分析的患者ORR為29%。此次公布的是該隊列研究的最終分析結果。

研究設計

II期TROPHY-U-01隊列1研究計劃入組100例既往接受含鉑化療以及免疫檢查點抑制劑治療后進展的mUC患者，這些患者分別第1天和第8天接受SG的治療（每21天為一個周期）。主要研究中終點為ORR，次要終點為安全性/耐受性、DOR、PFS以及OS。

研究結果

數據截至2020年5月18日，基于RECIST1.1評估的113例患者ORR為27%，其中CR為5%，PR為22%；76%的患者腫瘤體積縮小；mPFS為5.4個月，mOS為10.5個月。

安全性方面，6%的患者因治療相關不良事件終止治療，主要為中性粒細胞減少癥及其并發癥；30%的患者接受了粒細胞集落刺激因子(GCSF)治療；1例患者發生與治療相關的死亡事件，為發熱性中性粒細胞減少引起的敗血癥。

研究結論

TROPHY-U-01隊列1研究的最終結果正式了證實了中期分析結果以及先前的I/II期臨床研究結果；SG對于鉑類化療和免疫療法治療之后進展的mUC患者依然有效并且安全。接受SG治療的患者ORR為27%，mDOR為5.9個月，mPFS為5.4個月；而接受化療的患者ORR為10%，PFS為2-3個月。