關鍵詞：三代TKI；術后輔助

早期肺癌新輔助或輔助化療可提高約5%的總生存率，但療效已達到平臺，靶向治療和免疫檢查點抑制劑提供了圍術期治療的全新視角。繼ADJUVANT研究和ADAURA研究先后奠定了一代和三代EGFR-TKI輔助靶向治療的地位，未來其或將成為早期肺癌臨床實踐的重要組成部分。

ESMO大會首日，ADAURA研究疾病復發部位相關數據結果作為全體大會Late Breaking Abstract（LBA）中第一個重磅研究進行口頭匯報，研究全文于9月19日同步登頂《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。經過22個月的中位隨訪時間，數據顯示，奧希替尼組的CNS病灶復發率更低（1% vs 10%）。奧希替尼組的顱內中位無病生存期（DFS）未達到，安慰劑組為48.2個月（HR 0.18，P＜0.0001）。

▲論文同步發表（來源：NEJM）

約有30%的NSCLC患者在診斷之初處于疾病早期階段（Ⅰ~ⅢA期），對這類患者手術是最主要的治療方法。對可手術切除的Ⅱ~ⅢA期和部分ⅠB期NSCLC患者，輔助化療屬于標準治療策略。但是，這類患者的疾病復發風險依然較高，仍需要探索其他更好的治療方案。

對于已切除NSCLC患者，疾病復發類型是至關重要的臨床考量：與遠處轉移相比，局部/區域復發往往與更優的生存預后密切相關，而預防中樞神經系統（CNS）復發是尚未滿足的臨床需求。

（來源：ESMO 2020）

ADAURA研究是一項全球性的隨機雙盲III期臨床試驗，探索了與安慰劑相比，奧希替尼用于接受完整腫瘤切除、術后接受或不接受輔助化療的ⅠB-ⅢA 期EGFR突變陽性NSCLC患者輔助治療的療效與安全性。既往公布的研究結果顯示，與安慰劑相比，奧希替尼顯著延長了II-IIIA期患者的中位無病生存期（DFS），為未達到 vs 19.6個月（P＜0.0001），降低疾病復發或死亡風險達83%（HR，0.17），達到主要研究終點。

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研究設計

ADAURA研究共納入682例符合下述標準的患者：年齡≥18歲（日本/臺灣：≥20歲），WHO PS 0/1，原發性非鱗狀IB/II/IIIA期NSCLC，具有明確的EGFR突變（ex19del/L858R），原發性NSCLC接受完整手術切除，允許患者手術后接受輔助化療。患者按1:1隨機分為兩組，分別給予80 mg/d口服奧希替尼治療或安慰劑，治療持續3年，并按照疾病階段（IB/II/IIIA）、突變類型（ex19del/L858R）和種族（亞裔/非亞裔）對患者進行分層。

（來源：ESMO 2020）

主要研究終點為II-IIIA期患者的DFS（根據研究者評估）。次要研究終點包括IB至IIIA期總體患者人群的無病生存期、總生存期和安全性。本次ESMO報告主要集中于分析ADAURA研究中經過輔助治療后復發的病例，探究奧希替尼靶向輔助的獨特復發模式及患者結局差異。

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研究結果

奧希替尼相比安慰劑的疾病復發或死亡率更低（11% vs 46%），主要復發類型為局部/區域復發，遠處轉移比例更低（38% vs 61%）。奧希替尼組和安慰劑組的CNS病灶復發中位時間分別為未達到和48.2個月，奧希替尼組的CNS復發率顯著更低（1% vs 10%），HR為0.18（95%，0.10-0.33，P＜0.0001）。

（來源：ESMO 2020）

根據預期，隨訪至18個月時，奧希替尼組和安慰劑組的CNS復發率分別為＜1%（95%CI：0.2%-2.5%）和＜9%（95%CI：5.9%-12.5%）。

（來源：ESMO 2020）

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研究結論

研究者總結道，EGFR突變早期NSCLC患者術后使用奧希替尼輔助治療的局部/區域和遠處轉移比例更低，且可以降低82%的CNS病灶復發率（HR，0.18；95%，0.10~0.33，P＜0.0001）。基于此，支持奧希替尼輔助治療作為IB-IIIA期EGFR突變陽性NSCLC患者腫瘤完全切除后有效的新治療策略。

（來源：ESMO 2020）

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現場專家點評

特邀討論中，來自比利時魯汶大學附屬醫院的Johan Vansteenkiste教授給予該研究高度評價，奧希替尼輔助治療在EGFR突變陽性NSCLC患者展現出了優異的DFS，并顯著降低CNS病灶復發率，OS數據尚未達到（5%成熟度）。

這是否意味早期肺癌術后輔助海嘯已然襲來？

Johan Vansteenkiste教授對此持保留意見，他指出，術后微小殘留病灶（MRD）的消除可能歸因于細胞毒性化療、細胞毒性CD8+T細胞或細胞抑制性TKI。參照日前另一項發表于NEJM的達拉非尼聯合曲美替尼輔助治療III期黑色素瘤的研究，隨訪5年時啟動OS最終分析所需的事件數量仍尚未達到。DFS獲益是否轉化為更優的治愈率仍存在一定的不確定性，需要觀察至少隨訪3年的OS差異。此外，可能有部分患者的治愈可單獨歸因于手術治療，提示MRD檢測在術后TKI輔助適宜人群選擇方面發揮著不可或缺的作用。

最后，Johan Vansteenkiste教授引用了亞里士多德的一句諺語作為結語，“Purification of the mind, Crucial role for patience”，新輔助治療研究不僅需要大量的受試者，耐心也至關重要。