關鍵詞：PD-L1；尿路上皮癌

作為全球范圍內的腫瘤學界盛會，每年的ESMO年會上都會有一些重磅研究結果同步發表在頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。今年，“拔得頭籌”的是一項題為“阿維魯單抗（avelumab）維持治療用于晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）”的研究（ESMO摘要號699O，口頭報告時間9月19日），于9月18日在NEJM全文發表。

屏幕前的你可能會覺得有點眼熟，沒錯，今年5月舉行的ASCO年會上，JAVELIN Bladder 100研究的中期分析結果曾作為全體大會Late Breaking Abstract（LBA）中第一個重磅研究進行口頭匯報。作為近30年來批準的首個也是唯一一個成功改善晚期尿路上皮癌患者總生存期的一線免疫療法，登頂NEJM的阿維魯單抗有何過人之處？醫藥魔方第一時間梳理研究詳情，并邀請到上海市東方醫院溫機靈醫生點評如下。

▲研究封面截圖（來源：NEJM）

鉑類藥物化療是晚期尿路上皮癌的標準一線治療，然而大部分患者會在約9個月內出現疾病進展。阿維魯單抗是第一個在臨床試驗中用作一線治療晚期尿路上皮癌顯著延長總生存期的免疫療法。2017年5月9日，FDA加速批準阿維魯單抗用于鉑類藥物化療后疾病進展或術前/術后接受鉑類藥物化療12個月內疾病惡化的局部晚期或轉移性尿路上皮癌；2019年6月，FDA基于 JAVELIN Bladder 100研究的中期分析結果將上述適應癥轉為完全批準。

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研究設計

JAVELIN Bladder 100研究是一項隨機、多中心III期臨床試驗，旨在探索阿維魯單抗聯合最佳支持治療（BSC）作為一線維持治療在局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中的療效。研究納入無法手術切除的局部晚期或轉移性尿路上皮癌初治患者，給予吉西他濱聯合順鉑或卡鉑治療4~6個周期后，700例無疾病進展的患者按照 1:1隨機分組，給予阿維魯單抗（10mg/kg，每2周1次）聯合BSC或單獨使用BSC。

主要終點為總生存期（OS），在接受隨機分組的所有患者（總人群）和PD-L1陽性腫瘤患者（PD-L1陽性人群）中進行評估。次要終點包括無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、至客觀緩解的中位時間、緩解持續時間、疾病控制率（DCR）和安全性。

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研究結果

基線數據：自2016年5月11日至2019年6月4日，在29個國家的197家研究中心總計入組700例患者。兩個治療組間以及總體人群和PD-L1陽性人群間基線患者特征均衡。至數據截止日期2019年10月21日，阿維魯單抗+BSC組的85名患者(24.3%)和對照組的26名患者（7.4%）仍在接受治療，兩組中位隨訪期均超過19個月。

主要終點：阿維魯單抗+BSC組相比對照組顯著延長了中位OS（21.4 vs 14.3個月)，總體人群的死亡風險降低31% （HR，0.69; 95% CI: 0.56~0.86; P=0.001）。隨訪1年時，阿維魯單抗組和對照組的總生存率分別為71.3%和58.4%。

▲總體人群和PD-L1陽性人群的總生存期（來源：NEJM）

在PD-L1陽性人群中，阿維魯單抗+BSC組相比對照組也顯著延長了中位OS。隨訪1年時，阿維魯單抗+BSC組和對照組的總生存率分別為79.1%和60.4%（HR，0.56；95%CI，0.40-0.79；P<0.001）。

次要終點：總體人群中，阿維魯單抗+BSC組的中位PFS為3.7個月，對照組為2.0個月，疾病進展或死亡風險降低38%（95%CI，0.52-0.75）；在PD-L1陽性人群中，兩組中位PFS分別為5.7個月和2.1個月（HR，0.56；95%CI，0.43-0.73）。

▲總體人群和PD-L1陽性人群的無進展生存期（來源：NEJM）

安全性分析：在所有接受治療的患者中，阿維魯單抗+BSC組的中位治療持續時間為24.9周，對照組為13.1周。任何原因導致的不良事件（AE）發生率方面，阿維魯單抗+BSC組和對照組分別為98.0%和77.7%；3級及以上AE的發生率則分別為47.4%和25.2%。接受阿維魯單抗治療的患者中，101名(29.4%)發生了預先定義的免疫相關不良事件（irAE），其中24名(7.0%)發生了3級irAE。

▲不良事件統計（來源：NEJM）

作者評論說，盡管對照組接受后續治療的比例更高（61.7%），包括免疫檢查點抑制劑(43.7%)，阿維魯單抗聯合BSC依然顯著延長OS，這一發現突出了在一線化療后立即采用阿維魯單抗而非等待疾病進展的獲益。

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研究結論

最后，研究者得出結論，對于一線化療后疾病未進展的尿路上皮癌患者，與單獨最佳支持治療相比，阿維魯單抗維持治療聯合最佳支持治療顯著延長了總生存期。

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特邀點評

溫機靈，上海市同濟大學附屬東方醫院泌尿外科。

副主任醫師，醫學博士，美國圣母大學訪問學者。學術任職：上海市醫學會泌尿外科分會青年委員，上海市泌尿外科臨床質量控制中心質控督查專家，上海市浦東新區醫學會泌尿男科專業委員會委員。擅長泌尿系腫瘤腹腔鏡手術、前列腺增生及泌尿系結石微創手術。

JAVELIN Bladder 100研究作為一項重磅研究，在ESMO年會期間同步發表在頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上，這也是近年來免疫治療在尿路上皮癌取得的突破性進展的一個縮影。

轉移性尿路上皮癌的一線治療是以鉑類為主的化療，近年來，免疫治療也取得了突破性的進展。但在臨床工作中，往往會碰到以下問題：

1、免疫治療效果確切，甚至已有研究表明其可作為轉移性尿路上皮癌的一線治療，是否無需化療直接免疫治療？

2、在化療之后是否需要其他治療方案維持治療？

3、免疫治療和化療是同時進行還是序貫進行？

從這項研究中，我們可以得到很多的相關信息。

KEYNOTE 052研究（Pembrolizumab單藥）、IMvigor 210研究（Atezolizumab單藥）、Imvigor 130研究（GC聯合atezo/聯合安慰劑/atezo單藥，1:1:1隨機）均對免疫檢查點抑制劑作為轉移性尿路上皮癌的一線治療進行了探討，單藥治療ORR率均達到23%左右，但在Imvigor 130研究中，標準的GC治療方案或者GC聯合atezo方案，其ORR率達到44%和47%，因此，筆者認為，GC方案仍然是治療轉移性膀胱癌的基準治療，如果患者可以耐受以鉑類為主的化療，首先應該對患者進行化療。臨床工作也發現有的轉移性膀胱癌患者不用化療而直接采用免疫治療（非鉑類不能耐受原因），其疾病進展迅速。JAVELIN Bladder 100研究取得成功，其入組選擇（在標準GC方案化療4-6個周期后，疾病無進展的轉移性尿路上皮癌患者）也是其中一個因素。

而在化療之后，患者采取哪種治療方案維持，這是醫生和患者共同關心的。JAVELIN Bladder 100研究表明，在標準GC方案化療4-6個周期后，患者尿路上皮癌無進展，繼續使用阿維魯單抗（avelumab）維持治療，與對照組相比，中位OS顯著延長（21.4 vs 14.3個月)，總體人群的死亡風險降低31% （HR，0.69; 95% CI: 0.56~0.86; P=0.001）。因此，在標準的GC方案化療有效的情況下，應該繼續采用阿維魯單抗（avelumab）維持治療，可以給患者帶來更好的益處。

免疫治療和化療是否可以同時進行？我們可以在Imvigor 130研究中看到，GC聯合atezo/atezo單藥兩組患者，其3-4級的治療相關不良事件發生率分別為81% vs 15%；除了臨床試驗研究，在臨床工作中，也有這種同時進行的嘗試，但部分患者出現了較大的副反應。從理論上說，化療具備廣泛的免疫致敏作用，并可耗盡免疫抑制細胞，如化療和免疫治療同時進行，可能會出現毒性累積或交叉耐藥，影響患者安全性和療效，另外，對醫生也是一種挑戰。因此，在JAVELIN Bladder 100研究中，一線化療末次給藥后，間歇4-10周，再使用免疫檢查點抑制劑進行序貫維持治療，可增強抗腫瘤活性，同時避免潛在的相互作用，安全性得到提升，這種治療方案也是目前臨床上最為安全的方案之一。

參考資料：

1# Powles T, Park SH, Voog E, et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma [published online ahead of print, 2020 Sep 18]. *N Engl J Med*. 2020;10.1056/NEJMoa2002788.