微生物組療法領域今年取得了極大進展。8月11日，Seres Therapeutics宣布其腸道微生物組膠囊SER-109在復發性艱難梭菌感染（Clostridium difficile infection, CDI）的III期試驗中獲得積極頂線結果：與安慰劑組相比（41%），SER-109給藥8周使CDI復發患者比例（11%）顯著下降，療效結果超過之前與FDA協商確定的閾值。而就在4年前，由于該藥物在備受矚目的II期試驗中“折戟”，微生物療法領域的投資也隨之枯竭。SER-109現在已回到正軌，有望成為首個FDA批準的first-in-class微生物組療法。

為確保III期試驗的成功，Seres在給藥和測試方面進行了關鍵調整。對I期樣本的重新分析顯示，在高劑量水平下更多的SER-109微生物能更快地植入腸道。因此，該公司將III期劑量提高到II期劑量的10倍，但仍在I期試驗測試的范圍內。此外，Seres只通過使用細胞毒素檢測來招募受試者，而不再采用可能過度診斷CDI的不區分感染和定植的PCR檢測。III期試驗結果證明了這些調整的正確性。

隨著III期試驗結果的公布，Seres Therapeutics股價當天上漲近400%。臨床階段的微生物組公司Vedanta Biosciences首席執行官Bernat Olle說：“自2016年Seres失敗以來，投資者們一直對微生物組領域持懷疑態度，這使籌集資金變得困難，一些公司完全消失了……來自Seres最新的好消息似乎消除了之前的‘陰霾’。”在宣布III期試驗結果一周后，Seres通過兩次股票發行籌集了超過2.6億美元的資金。

SER-109是一種口服的基于細菌孢子的微生物組療法，此前被FDA授予突破性療法和孤兒藥認定。它從健康人糞便純化而來，平均含有大約50種細菌，通過重建腸道菌群，抑制艱難梭菌的生長。

密歇根大學微生物學家Vince Young表示，糞便中的微生物能夠成功治療CDI并不意外。糞菌移植（FMT）就能做到這一點。FMT是將捐獻的糞便進行均質化和過濾，然后通過結腸鏡檢查、灌腸或其他途徑進行移植。但是，Olle指出：“FMT的安全問題長期以來未得到很好的驗證。去年，兩名FMT患者死于大腸桿菌感染，引發了FDA的安全警報。”相比之下，部分微生物組組分，例如SER-109，是經過良好鑒定、按照cGMP條件、采用嚴格的標準制造的，比FMT更安全。此外，這些藥物的口服制劑使其成為更具吸引力的商業產品。

前所未有的藥物審批

不過，盡管SER-109的III期臨床試驗取得了良好結果，卻并不能保證其獲得美國FDA批準。Young說：“主要的障礙是FDA從來沒有監管過這樣的療法。它不是一種藥物。從技術上講，它也不算生物制劑，因為它不像以前的任何生物制劑。”

FDA曾根據一項獨特的“執行自由裁量權”政策允許FMT在未經批準的情況下進行。2012年，美國FDA設立了一個新的類別——活性生物治療產品（LBP），用于微生物藥物審批。但目前還沒有LBP產品獲得批準。各大公司仍在為這些產品發明新的特性、效價和純度分析檢測，以及藥物藥代動力學和藥效學的新標志，甚至定義。

這些產品的安全要求也不明確。截至8月中旬，Seres已經用III期劑量的SER-109治療了105例患者，但這可能不足以證明其安全性。FDA早些時候曾告訴Seres，它將需要大約300例患者的安全數據才能獲得批準。試驗招募仍在繼續，但Seres公司首席執行官Eric Shaff計劃證明該藥物現在值得批準。他補充說：“不過，如果FDA要求我們有300名受試者，我們也已經做好了準備”。目前，Seres正在與FDA 積極溝通，討論遞交生物制劑許可申請（BLA）的要求。

CDI賽道競爭激烈

盡管投資短缺，一些其他生物技術公司一直在通過CDI的臨床試驗來促進微生物組合物的發展。Olle說：“那些成功度過寒冬并仍將項目推進臨床的公司現在應該處于一個有利地位。”

這些生物技術公司每家都采用不同的產品組成方法。例如，SER-109含有捐獻的人類糞便細菌孢子部分。它是通過乙醇和其他非公開的方法分離出來的，主要包括厚壁菌門的sporulating菌。厚壁菌的作用原理主要是與艱難梭菌競爭營養物質，并將促進艱難梭菌萌發的初級膽汁酸轉化為干擾細菌生長的次級膽汁酸。

2017年從非營利性糞菌銀行OpenBiome分離出來的Finch Therapeutics于6月宣布其CP101在CDI中成功進行了II期試驗。與SER-109不同，CP101包含供者糞便中全部多樣性腸道微生物群，冷凍干燥后用于口服。該藥物預防了74.5%的患者CDI復發，與安慰劑組（61.5%）相比，這是一個具有統計學意義的結果。然而，Seres和Finch的試驗并不直接可比，因為他們招募的患者群體不同。Finch還計劃與FDA會面，討論一種可能的BLA途徑。

另一個競爭者Rebiotix在5月宣布其糞便來源的全譜微生物組合物RBX2660在CDI的 III 期臨床實驗中取得了關鍵積極數據。RBX2660通過灌腸給藥。

不過，考慮到這些糞便來源的組合物包含未精確定義的微生物群落，它們可能會帶來額外的監管風險。Young指出，它們會因批次而異，因為起始材料也會有所不同。Seres首席安全官Matt Henn表示Seres可以證明其產品中含有關鍵的厚壁菌門的菌種，但他也承認這種可變性。

相比之下，Vedanta只采用明確的組合物方法。其主導產品由8種厚壁菌菌株組成，經培養、純化、凍干并在cGMP條件下保存。Olle預計II期試驗結果將在2021年上半年公布。他說：“我們的產品由已知的標準化成分組成，確保每批次都是相同的菌種，相同的劑量。” 此類產品應比糞便衍生藥物面臨更少的監管障礙。

從結腸炎到癌癥

除了CDI，這些領先的微生物組公司也在研究治療潰瘍性結腸炎（一種復雜的結腸和直腸自身免疫性疾病）的產品。因為FMT在潰瘍性結腸炎中的作用不如在CDI中那么好，所以在這個領域幾乎沒有人采取全譜菌群移植的方法。

Seres在臨床前管線中有一種成分明確的結腸炎藥物。Vedanta公司在今年早些時候完成了一個I期試驗，在炎癥性腸病，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎中測試了明確的菌群組合物（11種微生物和16種微生物制劑）。它正在計劃進行II期試驗。

一些公司也在癌癥中測試基于微生物組的產品。2015年，兩個學術團體獨立報告稱，腸道微生物群可以影響癌癥模型小鼠對免疫檢查點阻斷的應答。安德森癌癥中心的黑素瘤研究者Jennifer Wargo的團隊隨后研究了幾百名癌癥患者的微生物群，這些患者在使用PD-1抑制劑治療前后取樣，發現有應答者和無應答者的腸道微生物群有很大不同。Wargo發現了一組預測患者治療結果的微生物。

Seres正與Wargo的研究小組合作，測試一組經過改進的微生物SER-401，其與百時美施貴寶的PD-1抑制劑納武利尤單抗聯合用于黑色素瘤的I期試驗。Vedanta公司的VE800是一個由11種微生物組成的組合物，它也正與納武利尤單抗在3種類型腫瘤中進行I期試驗。

其他的微生物組療法還包括單一細菌菌株等簡化方法，但是微生物組合物在市場競爭中遙遙領先。隨著Seres準備尋求監管部門的批準，這一領域似乎正在走向成熟。

楊森人類微生物研究所所長Dirk Gevers指出：“如今，炒作的成分少了，科學的成分多了”。Young表示同意，他說：“Seres的II期試驗給這個領域帶來了一個遲來的打擊。現在很多公司都非常謹慎。”

參考資料：

1# First microbiome-based drug clears phase III, in clinical trial turnaround （來源：Nature reviews drug discovery） https://www.nature.com/articles/d41573-020-00163-4

2# Seres Therapeutics Announces Positive Topline Results from SER-109 Phase 3 ECOSPOR III Study in Recurrent C. difficile Infection （來源：Seres Therapeutics官網） https://ir.serestherapeutics.com/news-releases/news-release-details/seres-therapeutics-announces-us-food-and-drug-administration