肺癌是全球第一大惡性腫瘤，每年新發(fā)病例和死亡病例均位居惡性腫瘤的首位，同時(shí)也是我國(guó)發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤。正是由于患者群體龐大，醫(yī)療衛(wèi)生支出沉重，藥物市場(chǎng)空間巨大，肺癌成為全球范圍內(nèi)臨床醫(yī)生和制藥工業(yè)界投入新藥研發(fā)資源最多的腫瘤之一，這也極大推動(dòng)了肺癌臨床治療手段的進(jìn)步。

外科手術(shù)曾經(jīng)是肺癌最有效的治療手段，但許多晚期患者在確診時(shí)已經(jīng)無(wú)法切除，對(duì)于這些患者，化療成為首選的治療方案。上個(gè)世紀(jì)，化療藥物可謂是“雄霸”全球肺癌藥物市場(chǎng)，90年代出現(xiàn)的第三代化療藥物則使含鉑化療的臨床地位更加穩(wěn)固。而在本世紀(jì)的前20年，肺癌的臨床治療又先后開(kāi)啟了精準(zhǔn)靶向治療和免疫治療的時(shí)代大門(mén)，使得肺癌治療朝著“可控慢性病”的終極目標(biāo)又邁進(jìn)了一大步。

歷年的ASCO、ESMO、CSCO等大型醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議都是全球腫瘤臨床醫(yī)生的盛宴，有無(wú)數(shù)具有里程碑意義的臨床研究結(jié)果在這些學(xué)術(shù)會(huì)議上展示，并且改變了臨床實(shí)踐。本周末即將召開(kāi)國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)盛會(huì)ESMO/CSCO，已有部分臨床試驗(yàn)內(nèi)容陸續(xù)披露，我們借此機(jī)會(huì)管中窺豹，看一看肺癌的治療變遷，同時(shí)也期待會(huì)議上的重磅研究結(jié)果亮相。

文章提要

一、靶向治療正當(dāng)時(shí)：EGFR-TKI三代藥物同臺(tái)競(jìng)技

1. 老牌EGFR-TKI藥物臨床數(shù)據(jù)值得期待

2. FLAURA研究中國(guó)亞組OS分析即將揭曉

二、亂花漸欲迷人眼：各類(lèi)靶向藥物層出不窮

1. 鉆石突變ALK：勞拉替尼、布格替尼等多個(gè)ALK藥物亮相，不乏頭對(duì)頭研究

2. 異病同治NTRK：恩曲替尼公布多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)

3. 年度黑馬RET：新藥Selpercatinib備受矚目

4. EGFR罕見(jiàn)突變：突破性療法Mobocertinib更新數(shù)據(jù)

5. 厚積薄發(fā)c-Met：特泊替尼、卡馬替尼爭(zhēng)相競(jìng)艷

6. 老將出馬HER2：波齊替尼中國(guó)患者數(shù)據(jù)值得關(guān)注

三、魔高一尺，道高一丈：永恒的耐藥與進(jìn)展難題

1. 奧希替尼聯(lián)用telisotuzumab vedotin公布最新動(dòng)態(tài)

2. 被寄予厚望的四代EGFR-TKI：BLU-945成績(jī)?nèi)绾危?/p>

四、長(zhǎng)江后浪推前浪：新型生物與免疫治療藥物目不暇接

1. c-Met/EGFR雙特異性抗體Amivantamab聯(lián)合三代TKI Lazertinib

2. 靶向HER3的下一代抗體偶聯(lián)藥物U3-1402

3. 極具潛力的靶向TIGIT人源化單克隆抗體

4. 國(guó)產(chǎn)PD-1替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀NSCLC

5. 免疫治療在多個(gè)瘤種向一線用藥沖擊

靶向治療正當(dāng)時(shí)：EGFR-TKI三代藥物同臺(tái)競(jìng)技

全球首個(gè)肺癌口服靶向藥吉非替尼（易瑞沙）于2002年首先在日本上市，2004年12月獲批進(jìn)入中國(guó)，標(biāo)志著中國(guó)肺癌臨床治療正式進(jìn)入靶向時(shí)代。此后，厄洛替尼、埃克替尼等第一代肺癌靶向藥物陸續(xù)上市，再到今天隨著第二代藥物阿法替尼、達(dá)可替尼和第三代藥物奧希替尼、阿美替尼紛紛在中國(guó)獲批，國(guó)內(nèi)EGFR突變陽(yáng)性肺癌的臨床治療呈現(xiàn)三代藥物同臺(tái)競(jìng)技的景象。

1. 老牌EGFR-TKI藥物臨床數(shù)據(jù)值得期待

由于第一代藥物已過(guò)專(zhuān)利期，在仿制藥競(jìng)爭(zhēng)和國(guó)家集采政策下，藥品價(jià)格已經(jīng)是普通大眾可以承載的范圍，如果臨床獲益還能進(jìn)一步提高，對(duì)于患者無(wú)疑是錦上添花。本屆ESMO大會(huì)上也有幾個(gè)老牌EGFR TKI的數(shù)據(jù)公布，讓我們一起期待一下。

ESMO：1236MO-A single-arm phase II study of gefitinib with concurrent thoracic radiotherapy in unresectable locally-advanced non-small cell lung cancer patients with EGFR mutation (West Japan Oncology Group 6911L).

ESMO：1366P - Efficacy and safety of apatinib plus EGFR-TKI in advanced non-small cell lung cancer with EGFR-TKI resistance (date updated).

ESMO：LBA50 - ACTIVE: Apatinib plus gefitinib versus placebo plus gefitinib as first-line treatment for advanced epidermal growth factor receptor-mutant (EGFRm) non-small-cell lung cancer (NSCLC): a multicentered, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial (CTONG1706).

2. FLAURA研究中國(guó)亞組OS分析即將揭曉

EGFR如今已經(jīng)進(jìn)入第三代，奧希替尼在開(kāi)發(fā)速度和治療效果上創(chuàng)造了多個(gè)神話，在包括中國(guó)在內(nèi)的全球多個(gè)國(guó)家都獲得一線用藥資格。本屆會(huì)議上，奧希替尼將帶來(lái)中國(guó)人群生存期的最終分析數(shù)據(jù)。

ESMO：1295P-Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFR mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA China study overall survival (OS).

III期FLAURA研究（NCT02296125）中，對(duì)于初治的EGFR突變晚期NSCLC患者，奧希替尼相比對(duì)照組（吉非替尼/厄洛替尼）顯著改善OS。136例患者隨機(jī)分配至兩組（奧希替尼n=71；對(duì)照組n=65），最終數(shù)據(jù)顯示奧希替尼組的中位OS為33.1個(gè)月，而對(duì)照組為25.7個(gè)月，HR為0.848。兩組所有不良事件（AE）的發(fā)生率分別為99％和98％，≥3級(jí)AE發(fā)生率分別為54％和28％，導(dǎo)致停藥的AE發(fā)生率為13％和6％。

亂花漸欲迷人眼：各類(lèi)靶向藥物層出不窮

小分子靶向藥物面世之后，憑借其副作用小、耐受好、療效突出的優(yōu)勢(shì)得以迅速發(fā)展。隨著科技進(jìn)步和近年精準(zhǔn)治療理念的興起，針對(duì)各類(lèi)致癌驅(qū)動(dòng)基因的靶向藥物更是層出不窮，當(dāng)然，只要對(duì)患者有益，大家都樂(lè)見(jiàn)其成。

1. 鉆石突變ALK

除EGFR之外，可以說(shuō)針對(duì)ALK突變的靶向藥物發(fā)展最為迅速。自克唑替尼開(kāi)始，如今已經(jīng)發(fā)展到第三代藥物。本屆ESMO會(huì)議上，勞拉替尼、布格替尼等多個(gè)ALK藥物亮相，當(dāng)然也不乏頭對(duì)頭研究的結(jié)果，將會(huì)是一大看點(diǎn)。

CSCO：An FIH study of SAF-189s: well tolerated and efficacious in pre-treated ALK+NSCLC patients with CNS metastases.

ESMO：LBA2 - Lorlatinib vs Crizotinib in the First-line Treatment of Patients (pts) with Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Results of the Phase 3 CROWN Study.

ESMO：1303P-Lorlatinib for advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC): Efficacy and safety data from IFCT-1803 LORLATU expanded access program (EAP) cohort.

ESMO：1304P-Brigatinib (BRG) vs crizotinib (CRZ) in Asian vs non-Asian patients (pts): Update from ALTA-1L.

ESMO：1348P-Efficacy and safety of ceritinib 450 mg-fed vs 750 mg-fasted in Asian patients (pts) with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) in the ASCEND-8 trial.

勞拉替尼是靶向ALK和ROS1的第三代TKI，本次ESMO大會(huì)上的重頭戲是LBA2研究，但其在摘要號(hào)為1303P的研究中同樣取得陽(yáng)性結(jié)果。在納入的197例患者中，86.3%（170例）被診斷為 IV 期肺癌，其中182名（92.4％）接受克唑替尼治療，183名（92.9％）接受二代ALK-TKI藥物。勞拉替尼分別以第2nd/3rd/4th/5th +線治療的比例為4.1％/18.3％/29.4％/48.2％。中位隨訪時(shí)間為17.1個(gè)月（95％CI，15.9-19.3），勞拉替尼的mPFS為9.72個(gè)月，mOS為32.92個(gè)月，總體緩解率（ORR）為50.6％，中位應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為7.5個(gè)月，疾病控制率為86.7％。CNS ORR為42.9％。安全性與既往報(bào)道一致，100例（50.8％）患者在勞拉替尼治療中經(jīng)歷了腫瘤進(jìn)展，28例患者因治療相關(guān)毒性而停止治療。

摘要號(hào)為1304P的研究中，公布了在亞洲人群中開(kāi)展的布格替尼與克唑替尼頭對(duì)頭對(duì)比數(shù)據(jù)。布格替尼組經(jīng)盲法獨(dú)立審查委員會(huì)（BIRC）評(píng)估的mPFS為24.0 個(gè)月（95％CI, 18.4-未達(dá)到），而克唑替尼組經(jīng)BIRC評(píng)估的mPFS為11.1個(gè)月（95％CI, 9.2-15.6），HR為0.38（95％CI, 0.22–0.65），可見(jiàn)在亞洲人群中布格替尼相比克唑替尼延長(zhǎng)PFS一倍有余。

2. 異病同治NTRK

NTRK基因突變代表著癌癥治療的一類(lèi)特例。可能在每個(gè)具體瘤種中，TNRK突變的比例都不是很高，但由于其廣泛存在于多個(gè)瘤種，加上其先驅(qū)產(chǎn)品拉羅替尼首創(chuàng)的“籃子”試驗(yàn)設(shè)計(jì)，吸引了國(guó)內(nèi)外眾多企業(yè)相繼布局該靶點(diǎn)藥物。

ESMO：1288P-Efficacy of entrectinib in patients with NTRK or ROS1fusion-positive NSCLC with CNS metastases at baseline.

ESMO：543P - Entrectinib in NTRK fusion-positive NSCLC: Updated integrated analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001.

ESMO：1287P-Efficacy and safety of entrectinib in locally advanced/metastatic ROS1 fusion-positive NSCLC: An updated integrated analysis.

ESMO：540P-Entrectinib in patients with ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) or NTRK fusion-positive solid tumours: Analysis of response by line of therapy.

本屆會(huì)議恩曲替尼公布了多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，包括對(duì)3項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的綜合分析（543P），結(jié)果顯示恩曲替尼在NTRK和ROS1融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者具備強(qiáng)大的全身和顱內(nèi)療效。在可評(píng)估的12種腫瘤類(lèi)型（> 25種組織病理學(xué)）的74例患者中，ORR為64％。

另一項(xiàng)摘要號(hào)為1287P的研究中，可評(píng)估的人群包括161例ROS1融合突變陽(yáng)性的NSCLC患者，中位隨訪15.8個(gè)月，ORR為67.1％，14例（8.7％）患者獲得完全緩解，94例（58.4％）患者部分緩解，14例（8.7％）疾病穩(wěn)定，15例（9.3％）疾病進(jìn)展。DoR中位數(shù)為15.7個(gè)月（95％CI, 13.9-28.6）；mPFS為15.7個(gè)月。在接受過(guò)免疫治療的亞組中（n=24），ORR也達(dá)到70.8％。

3. 年度黑馬RET

RET靶點(diǎn)也是今年才獲得重要突破的領(lǐng)域，當(dāng)前僅批準(zhǔn)了兩款選擇性藥物上市。Selpercatinib（LOXO-292）是一種高度選擇性RET激酶抑制劑，在RET融合陽(yáng)性 NSCLC的患者中表現(xiàn)出顯著且持久的抗腫瘤活性。

ESMO：1290P - Efficacy and safety with selpercatinib by last prior systemic therapy received in patients (Pts) with RET fusion + non-small cell lung cancer (NSCLC).

摘要號(hào)為1290P的研究顯示，不論先前的治療方案類(lèi)型如何，在接受selpercatinib治療的患者中，ORR為64％，最常見(jiàn)的治療相關(guān)AE（≥20%）包括腹瀉、口干、AST/ALT升高、皮疹、疲勞、血小板減少、外周水腫、血肌酐/血堿性磷酸鹽升高以及高血壓。

4. EGFR罕見(jiàn)突變

EGFR常見(jiàn)突變包括exon 19del和exon 21 L858R突變，約占所有EGFR突變的80%～85%，其余15%～20%的EGFR突變稱(chēng)為罕見(jiàn)突變。在罕見(jiàn)突變中，以EGFR exon 20ins突變最常見(jiàn)，約占整體的6%左右，同時(shí)也占所有EGFR exon 20突變的50%左右。尚無(wú)針對(duì)該突變批準(zhǔn)的靶向治療，目前批準(zhǔn)的EGFR-TKI應(yīng)答率低且PFS約2個(gè)月。

Mobocertinib是一種口服EGFR-TKI，正在EGFR exon20ins突變NSCLC中進(jìn)行研究。此前針對(duì)NSCLC的I/II期研究中，Mobocertinib 160 mg qd表現(xiàn)出抗腫瘤活性，ORR為43％，mPFS為7.3 mo，并且顯示與其他EGFR-TKI相似可控的AE譜。

ESMO:LBA61 - First Analysis of RAIN-701: Study of Tarloxotinib in Patients with Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) EGFR Exon 20 Insertion, HER2-activating Mutations & Other Solid Tumors with NRG1/ERBB Gene Fusions.

ESMO:1412TiP - Mobocertinib (TAK-788) as first-line treatment vs platinum-based chemotherapy (CT) for NSCLC with EGFR exon 20 insertions (exon20ins).

ESMO:1261MO - Updated results from a phase I/II study of mobocertinib (TAK-788) in NSCLC with EGFR exon 20 insertions (exon20ins).

5. 厚積薄發(fā)c-Met

c-Met藥物歷經(jīng)多年研究，多靶點(diǎn)TKI卡博替尼在2012年上市，但由于選擇性差，對(duì)Met突變腫瘤治療效果較差。真正意義上的c-Met新藥上市也是在2020年，特泊替尼（Tepotinib）、卡馬替尼（Capmatinib）分別于2020年3月和2020年5月在日本和美國(guó)首批上市。特泊替尼的INSIGHT 2研究也將在國(guó)內(nèi)CSCO上分享，報(bào)告人為吳一龍教授。

ESMO/CSCO:1415TiP-INSIGHT 2: Tepotinib+osimertinib in patients (pts) with EGFR-mutant NSCLC having acquired resistance to first-line osimertinib due to MET amplification (METamp).

ESMO:1346P-Comparison of clinical outcomes of patients with METΔex14 NSCLC treated with first-line capmatinib in the GEOMETRY mono-1 study with those of a cohort of real-world patients.

MET外顯子14跳躍突變（METex14）約占NSCLC的3-4％，并與不良預(yù)后相關(guān)。摘要號(hào)為1285P的Ⅱ期GEOMETRY mono-1研究顯示，卡馬替尼對(duì)未接受過(guò)METex14治療的NSCLC患者的ORR為68％，對(duì)接受過(guò)一/二線治療患者的ORR為 41％，均顯示出治療效果。卡馬替尼在接受和未接受過(guò)免疫療法（IO）的患者中ORR 分別為57.9％（n=11/19）和34％（n=17/50），DOR中位數(shù)分別為11.20和7.16個(gè)月。卡馬替尼用于既往接受過(guò)IO患者的安全性與未使用IO的患者相似，未發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病/肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加。

ESMO:1285P-Capmatinib in patients with METex14-mutated advanced non-small cell lung cancer who received prior immunotherapy: The phase II GEOMETRY mono-1 study.

ESMO:1284P-MET inhibitor capmatinib plus EGFR tyrosine kinase inhibitor nazartinib for EGFR-mutant non-small cell lung cancer.

6. 老將出馬HER2

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）基因已被確定為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的致癌驅(qū)動(dòng)因子和藥物靶標(biāo)。HER2突變也是奧希替尼一線治療的重要耐藥性突變。

ESMO:11P-Preclinical evaluation of DS-2087b, a novel and selective inhibitor of EGFR/HER2 exon 20 insertions.

ESMO:1338P-Molecular characteristics and response to immunotherapy in Chinese NSCLC patients with HER2 alterations.

ESMO:1388P - Poziotinib in advanced NSCLC with EGFR or HER2 exon 20 insertion mutation: Initial results from a single site expanded access program.

本次ESMO會(huì)議上，一項(xiàng)摘要號(hào)為1338P的研究共納入16015例中國(guó)NSCLC患者，整體人群的HER2突變頻率為4.4％，并揭示了具有HER2突變的NSCLC患者對(duì)免疫療法療效較差。

另一項(xiàng)摘要號(hào)為1388P的研究中，共有29例患者納入治療，中位年齡為59歲。在基線時(shí)，分別有83％、55％、41％和65％的患者伴有骨、腦、肝、轉(zhuǎn)移灶和胸膜/心包積液。中位隨訪時(shí)間8個(gè)月，mPFS為5.6 個(gè)月，mOS為9.5 個(gè)月。經(jīng)IRC評(píng)估的ORR和DCR分別為27.6％（EGFR突變患者中ORR為19％，HER2突變患者中ORR為50％）和69％。參與研究的受試者均經(jīng)歷了試驗(yàn)相關(guān)不良事件，89％和76%的患者經(jīng)歷了劑量中斷或下調(diào)。66％的患者中報(bào)告了3-4級(jí)AEs，包括皮疹（50％）、胃腸道毒性（31％，主要是腹瀉）、粘膜炎（7％）和甲溝炎（3％）。發(fā)生了1例可能與藥物相關(guān)的5級(jí)肺炎。

亂花漸迷眼，繁花勝似錦。除上述提到的這些研究，NSCLC領(lǐng)域仍有很多值得關(guān)注的研究進(jìn)展，如KRAS G12C（摘要號(hào)：1257O）等，限于篇幅不在詳細(xì)列出。

魔高一尺，道高一丈：永恒的耐藥進(jìn)展難題

對(duì)于腫瘤治療而言，尤其是激酶抑制劑，耐藥性突變是不可避免的話題，同時(shí)也是推動(dòng)研究進(jìn)步的基石。下面，我們?cè)賮?lái)看看會(huì)議上針對(duì)耐藥的處理和治療進(jìn)展。

在NSCLC治療中，三代EGFR-TKI奧希替尼在國(guó)內(nèi)獲批一線用藥，阿美替尼獲批二線治療，并且采取降價(jià)策略爭(zhēng)取進(jìn)入醫(yī)保。奧希替尼在2018年二線用藥資格進(jìn)入醫(yī)保之后，2019年中國(guó)銷(xiāo)售額突破20億，由于尚處于專(zhuān)利期，奧希替尼在國(guó)內(nèi)仍然以二線用藥為主，但不可否認(rèn)，奧希替尼的一線使用必將成為趨勢(shì)。

曾幾何時(shí)，EGFR四代藥物，特別是針對(duì)C797S突變被寄予厚望。然而，2019年的研究（A Leonetti et al. Br J Cancer. 2019;121:725-737）和2020年的會(huì)議報(bào)告（ASCO poster 9028）將奧希替尼耐藥和應(yīng)對(duì)策略重新推到大家面前，即C797S可能并非奧希替尼一線用藥后的主要耐藥突變，針對(duì)C797S的“四代”藥物，可能是一個(gè)偽命題。

（圖片來(lái)源：A Leonetti et al. Br J Cancer. 2019;121:725-737）

1. 奧希替尼聯(lián)用策略克服耐藥

要解決奧希替尼耐藥，或許應(yīng)該從奧希替尼本身出發(fā)，聯(lián)用策略不妨一試。免疫療法、生物抗體（anti-EGFR）、耐藥突變靶向藥物與奧希替尼的聯(lián)用越來(lái)越多。在本次會(huì)議上 telisotuzumab vedotin將繼續(xù)公布最新研究動(dòng)態(tài)。

ESMO:1414TiP - Evaluating telisotuzumab vedotin in combination with osimertinib in patients with advanced non-small cell lung cancer: A phase I/Ib study cohort.

2. 被寄予厚望的四代EGFR-TKI

BLU-945在酶測(cè)定中顯示抑制 EGFRex19del/T790M/C797S、EGFRL858R/T790M/C797S、EGFRex19del/T790M和EGFRL858R/T790M 的亞納摩爾IC50值，相比EGFR野生型選擇性超過(guò)1000倍。作為一種有效、選擇性和口服的EGFR抑制劑，BLU-945在奧希替尼耐藥的EGFR異種移植模型中顯示了強(qiáng)大的抗腫瘤活性。據(jù)悉，Blueprint計(jì)劃在2021年上半年啟動(dòng)BLU-945的國(guó)際臨床I期劑量遞增研究。

ESMO:1296P - BLU-945, a highly potent and selective 4th generation EGFR TKI for the treatment of EGFR T790M/C797S resistant NSCLC.

如今，已有兩款“四代”藥物進(jìn)入臨床，主要是針對(duì)奧希替尼耐藥。然而，NSCLC中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移尤為常見(jiàn)，奧希替尼也顯示了中等的顱內(nèi)活性，若四代藥物無(wú)法滿足有效的血腦通透性，恐怕難免尷尬境遇。

長(zhǎng)江后浪推前浪：新療法目不暇接

早期生物抗體藥物（如anti-EGFR）在NSCLC領(lǐng)域尚未找到立足之地，便被闖入的IO、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、新型抗體（如TIGIT）壓制的黯淡無(wú)光。

1. c-Met/EGFR雙特異性抗體聯(lián)合三代TKI

Amivantamab（JNJ-6372）是一種靶向EGFR和MET的雙特異性抗體，不但能夠阻斷配體與EGFR和MET的結(jié)合，促進(jìn)受體降解，還可觸發(fā)抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性，正在進(jìn)行針對(duì)晚期難治性NSCLC患者的首次人體研究。今年3月，美國(guó)FDA授予該藥物突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

（圖片來(lái)源：AACR20 II POSTER 5651,5199）

Lazertinib是一款高效、口服、不可逆的第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對(duì)攜帶特定激活性突變的EGFR具有高度特異性，且可以穿過(guò)血腦屏障。此前研究結(jié)果顯示，lazertinib能夠在已經(jīng)對(duì)EGFR-TKI產(chǎn)生耐藥的NSCLC患者中達(dá)到61%的ORR，同時(shí)在攜帶腦轉(zhuǎn)移瘤的患者中達(dá)到55%的顱內(nèi)ORR。

ESMO:1258O - Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-MET bispecific antibody, in combination with lazertinib, a 3rd-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI), in advanced EGFR NSCLC

2020年9月15日，Amivantamab注射液/Lazertinib片聯(lián)合用藥的臨床研究在中國(guó)剛剛獲得CDE的默示許可。

2. anti-HER3抗體偶聯(lián)藥物

U3-1402是一種新型的下一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由靶向HER3的全人類(lèi)單克隆抗體patritumab、穩(wěn)定的可裂解四肽Linker 和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑組成。此前，臨床前模型已證實(shí)了U3-1402的靶標(biāo)特異性結(jié)合和劑量依賴(lài)性抗腫瘤活性，正在評(píng)估其用于表達(dá)HER3的癌癥治療，包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌等。

（圖片來(lái)源：AACR20 II poster 5200）

ESMO:LBA62 - Efficacy and Safety of Patritumab Deruxtecan (U3-1402), a Novel HER3 Directed Antibody Drug Conjugate, in Patients (Pts) with EGFR-mutated (EGFRm) NSCLC

3. anti-TIGIT單抗

Vibostolimab是一種人源化的拮抗性單克隆抗體，可與T細(xì)胞免疫受體Ig和ITIM結(jié)構(gòu)域（TIGIT）結(jié)合，阻止其與配體CD112和CD155的相互作用。在first-in-human的臨床Ⅰ期研究（NCT02964013）中，Vibostolimab+帕博利珠單抗的耐受性良好，在多種腫瘤類(lèi)型中觀察到有希望的抗腫瘤活性。

ESMO:1410P - Safety and efficacy of vibostolimab, an anti-TIGIT antibody, plus pembrolizumab in patients with anti-PD-1/PD-L1-naive NSCLC .

本次ESMO公布的數(shù)據(jù)顯示，在中位隨訪時(shí)間的11個(gè)月（范圍7-18個(gè)月）內(nèi)，ORR和PFS數(shù)據(jù)如下表所示，所有患者的中位DOR（范圍：4-17+月）未達(dá)到。與治療相關(guān)的不良事件（TRAE）發(fā)生在34名患者中（83％），最為常見(jiàn)（≥20%）的包括瘙癢（34％）、低白蛋白血癥（29％）和發(fā)熱（20％）。6例患者（15％）發(fā)生3-4級(jí)TRAE。沒(méi)有報(bào)道因TRAE而導(dǎo)致的死亡。

（圖片來(lái)源：ESMO 2020）

4. 國(guó)產(chǎn)PD-1替雷利珠單抗

在這項(xiàng)開(kāi)放的臨床Ⅲ期 (NCT03594747)研究中, 360例中國(guó)晚期鱗狀NSCLC 按1:1:1比例隨機(jī)接受替雷利珠+紫杉醇+卡鉑（ Arm A）、替雷利珠+白蛋白紫杉醇+卡鉑（ Arm B）和紫杉醇+卡鉑（Arm C） 。與化療相比，聯(lián)合療法（A組和B組）的PFS顯著改善，ORR和DoR更高。A、B和C組因不良事件而中斷的治療比例分別為12.5％、29.7％和15.4％。最常見(jiàn)的≥3級(jí)AE是嗜中性粒細(xì)胞減少，這與已知的化療血液學(xué)毒性相符。研究報(bào)道了六種與治療有關(guān)的AE所致死亡（n=1 [A]；n=2 [B]；n=3 [C]），但沒(méi)有一種單獨(dú)歸因于替雷利珠單抗。

ESMO:1264P - Updated analysis of tislelizumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone as first-line treatment of advanced squamous non-small cell lung cancer (SQ NSCLC).

5. 免疫治療向一線沖擊

無(wú)論是臨床研究數(shù)量，還是市場(chǎng)銷(xiāo)售額，PD-1/PD-L1無(wú)疑是當(dāng)前最為龐大的領(lǐng)域。免疫療法的地位短時(shí)間內(nèi)難有品種可以超越，如今更是在多種癌癥類(lèi)型中向一線用藥沖擊。本屆會(huì)議上，不同瘤種的免疫一線研究繁多，鑒于篇幅不再一一展開(kāi)，感興趣的讀者不妨跟蹤關(guān)注Med后續(xù)報(bào)道。在此，再摘取幾則NSCLC領(lǐng)域值得關(guān)注的免疫研究。

ESMO:LBA51 - KEYNOTE-024 5-year OS update: first-line (1L) pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) in patients (pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥50%.

ESMO:LBA54 - Randomized phase III trial of nivolumab in combination with carboplatin, paclitaxel, and bevacizumab as first-line treatment for patients with advanced or recurrent non-squamous NSCLC.

ESMO:LBA55 - WJOG @Be Study: A Phase II Study of Atezolizumab (Atez) With Bevacizumab (Bev) for Non-Squamous (Sq) Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) with High PD-L1 Expression.

ESMO:LBA56 - ORIENT-12: sintilimab plus gemcitabine and platinum (GP) as first-line (1L) treatment for locally advanced or metastatic squamous non-small-cell lung cancer (sqNSCLC).

ESMO:1311P - First-line (1L) nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + chemotherapy (chemo) in Asian patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) from CheckMate 9LA.

總結(jié)

從ESMO/CSCO公布的多項(xiàng)藥物研究可以看出當(dāng)前NSCLC治療的進(jìn)展和變遷。如今，單獨(dú)的化療藥物研究不再出現(xiàn)，NSCLC已經(jīng)處于分子靶向時(shí)代，后續(xù)的精準(zhǔn)治療和耐藥處理也在不斷完善，免疫治療時(shí)代正在全面走來(lái)。相信，伴隨著新型治療手段的不斷出現(xiàn)，NSCLC治療水平也將不斷提高，期望著有那么一天，腫瘤也可以實(shí)現(xiàn)治愈。