沙利度胺，想到的往往是藥害；來那度胺，關(guān)聯(lián)的則是年銷百億；泊馬度胺，等待的是奇跡的再次爆發(fā)。而把這3個品種放到一起，總結(jié)的卻是原研公司新基，新藥開發(fā)的精準(zhǔn)能力，以及與適應(yīng)癥多發(fā)性骨髓瘤的不解之緣。

沙利度胺，曾是被寫入教科書的反面代表。但今天，確為多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的重要治療藥物，也是新基公司pipeline的重要品種之一。

從大面積的上市推廣用于孕婦鎮(zhèn)吐，到海豹胎分布于各大洲各個角落，藥害事件升級的同時，卻反作用奠定了美國FDA的全球地位！而本應(yīng)是被擱淺、被封殺的一個反面教材，卻又被新基公司變廢為寶、起死回生，并通過一系列的分析、開發(fā)，繼而于1998年被FDA認(rèn)可、批準(zhǔn)、并成功上市！10年后，沙利度胺又分別獲EMA、PMDA批準(zhǔn)上市，真正成為全球性治療藥物！至今，無論是品種本身，還是其二次開發(fā)過程，絕對為藥物開發(fā)史的經(jīng)典之作。而上市后進(jìn)一步的市場獨(dú)占保護(hù)策略，以及如何巧妙的使用知識產(chǎn)權(quán)策略，也是趣味多多。

全球銷售額方面，沙利度胺自上市至今，為新基公司帶來了豐厚的回報(bào)，雖算不上頂梁柱的作用，但重要的是，迎來了公司另一重磅藥物，同時也是小分子藥王品種——來那度胺。

圖1.1  沙利度胺1998-2019全球銷售額

（數(shù)據(jù)源：公司年報(bào)）

我們先對比一下，來那度胺與沙利度胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)。如下圖所示，二者之間的化學(xué)結(jié)構(gòu)極為相似，變動不大；由此不難推斷，來那度胺為沙利度胺的衍生品種，其開發(fā)目的更多的是為了彌補(bǔ)沙利度胺的不良反應(yīng)，以及提高對多發(fā)性骨髓瘤的治療活性。

在沙利度胺于1998年上市以后，來那度胺便于2003年獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)入快速審批通道，2005年即獲FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為骨髓增生異常綜合征（MDS）；1年后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于多發(fā)性骨髓瘤的治療；至今，除MDS、MM外，還獲批了套細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞白血病等適應(yīng)癥。同時，濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等適應(yīng)癥，也都處于臨床III期；而臨床II期的適應(yīng)癥還有膀胱癌、組織細(xì)胞增生癥、T細(xì)胞淋巴瘤、骨髓纖維化等等。

來那度胺的上市，給新基公司帶來了巨額的營收，上市3年即突破10億美元，2015年全球銷售額已超過50億美元，2018/2019年已成為年銷＞90億美元、近于100億美元的全球極為靠前的小分子藥物。

表2.1  來那度胺臨床開發(fā)統(tǒng)計(jì)

同樣，還是先比較下泊馬度胺與沙利度胺、來那度胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)。如果說，來那度胺是在沙利度胺的基礎(chǔ)上進(jìn)行的衍生優(yōu)化改造，泊馬度胺則更可認(rèn)為是沙利度胺和來那度胺的組合體。

該品種于2013年2月獲FDA批準(zhǔn)上市，同年8月獲EMA批準(zhǔn)上市；至今，獲批的適應(yīng)癥為多發(fā)性骨髓瘤和卡波西肉瘤！而其他適應(yīng)癥，如骨髓纖維化已進(jìn)入到臨床III期，腦癌、硬皮病進(jìn)展到臨床II期。

全球銷售額方面，自2013年泊馬度胺獲批上市，2016年即晉升為重磅炸彈級別藥物，全球年銷售額超過13億美元，而2019年其全球銷售額已達(dá)到21.62億美元。

圖3.1  泊馬度胺2015-2019全球銷售額

（數(shù)據(jù)源：公司年報(bào)）

藥品知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，可大致分為核心專利和外圍專利，核心專利最重要的是化合物專利；由于沙利度胺的特殊性，化合物專利早已無法對其進(jìn)行保護(hù)；那么，結(jié)構(gòu)如此相近的來那度胺，以及后續(xù)的泊馬度胺，又是如何對其核心專利進(jìn)行保護(hù)的呢？

來那度胺-化合物專利

來那度胺的首件申請，是申請日為1996年7月24日、申請?zhí)枮閁S19960690258的美國專利申請，于1997年6月3日公布。而來那度胺的中國專利申請?zhí)枮镃N97180299.8，申請日為1997.07.24，授權(quán)日為2003.08.06，掛著3個國外優(yōu)先權(quán)分別為US08/690,258（1996.07.24）、US08/701,494（1996.08.22）、US60/048,278（1997.05.30）。

圖4.1  原研企業(yè)在中國的專利布局（來那度胺）

[圖片源：Chinese JournaI of New Drugs.2016,25（21）]

中國專利于2003年8月獲得授權(quán)，但于2009年4月被宣告專利權(quán)部分無效(無效宣告決定號WX13179)，無效理由是專利權(quán)利要求1不符合專利法第22條第3款的規(guī)定，即創(chuàng)造性問題。后專利權(quán)人將授權(quán)文本刪除了權(quán)利要求1，并對權(quán)利要求2-12的編號、引用關(guān)系、文字和標(biāo)點(diǎn)均做了修改，并提交了意見陳述書及權(quán)利要求書的修改替換頁。專利復(fù)審委員會在專利權(quán)人于2009年4月7日提交的權(quán)利要求書的基礎(chǔ)上維持了涵蓋來那度胺化合物的第97180299．8號專利權(quán)依然有效。但作為這樣一個藥王級別品種，其他藥企不會就此而偃旗息鼓，且最終還是被無效掉了，雖然專利期已余額不多。

泊馬度胺-化合物專利

如上，來那度胺的化合物專利，可以說自商業(yè)化以來便糾紛不斷，那么，第三款藥物泊馬度胺的命運(yùn)如何呢？泊馬度胺的化合物專利CN1239959A，其申請日為1997.07.24，在中國現(xiàn)已失效。從其優(yōu)先權(quán)不難看出，與來那度胺化合物專利申請的優(yōu)先權(quán)相同，不過，糾紛程度較來那度胺而言，就幸福很多了。

圖4.2  泊馬度胺中國化合物專利

（圖片來源：化合物專利CN1239959A)

簡要介紹完上述3款藥品的商品屬性后，再聊聊這類藥物的藥物屬性。沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺，對于多發(fā)性骨髓瘤的作用機(jī)制，目前尚未清晰，主流機(jī)制假說為免疫調(diào)節(jié)。

對于多發(fā)性骨髓瘤，轉(zhuǎn)錄因子IKZF3/Aiolos通過干擾素調(diào)節(jié)因子IRF4的表達(dá)，來促進(jìn)細(xì)胞存活；而IRF4具有抑制白介素（IL-2）表達(dá)和產(chǎn)生的作用，白介素（IL-2）又是NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和CD4+的先天性免疫應(yīng)答所必須的細(xì)胞因子。“度胺”類藥物，通過促進(jìn)原始T細(xì)胞的增殖，進(jìn)而促進(jìn)分泌更多的IL-2和干擾素，同時又通過活化NK細(xì)胞、抑制TNF-α等，起到免疫調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而控制多發(fā)性骨髓瘤的進(jìn)展。

圖5.1  “度胺”類藥物用于治療多發(fā)性骨髓瘤的作用機(jī)制

（圖片來源：Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020）

綜上，即為新基公司所開發(fā)的3個度胺類藥物，雖然確切的作用機(jī)制目前尚不十分清晰，但3個藥品的開發(fā)上市，為新基公司帶來了巨大的營收；尤其是結(jié)構(gòu)如此相近，又看似如此簡單的優(yōu)化，即可開發(fā)出3個重磅品種，不得不說，原研公司的品種開發(fā)能力著實(shí)值得學(xué)習(xí)。同時，化合物結(jié)構(gòu)如此相近，還能做出較為堅(jiān)實(shí)的無效抵抗盾，更加不易！而新基公司，正是憑借以上的藥物開發(fā)策略與知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，與多發(fā)性骨髓瘤結(jié)下了如此長久且仍在繼續(xù)著的不解之緣。

參考：

1.Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020

2.FDA官網(wǎng)

3.國知局官網(wǎng)

4.公司年報(bào)

5.CNKI數(shù)據(jù)

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