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Nature子刊-綜述巨著| 當(dāng)腫瘤遇上耐藥,我們都采用了什么策略?藥學(xué)速覽深度解讀

本文轉(zhuǎn)載自“藥學(xué)速覽"。 ▉ 寫(xiě)在前面 分子靶向治療,是在細(xì)胞分子水平上,針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)(該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子,也可以是一個(gè)基因片段),來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物,藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作用,使腫瘤細(xì)胞

本文轉(zhuǎn)載自“藥學(xué)速覽"。

▉ 寫(xiě)在前面

分子靶向治療,是在細(xì)胞分子水平上,針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)(該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子,也可以是一個(gè)基因片段),來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物,藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作用,使腫瘤細(xì)胞特異性死亡,相比較傳統(tǒng)的化療藥物,靶向藥物不會(huì)波及正常組織細(xì)胞,所以分子靶向治療又被稱(chēng)為“生物導(dǎo)彈”。自第一個(gè)靶向藥格列衛(wèi)(伊馬替尼)取得巨大成功以來(lái),靶向癌癥靶點(diǎn)的藥物已經(jīng)玲瑯滿(mǎn)目,一些癌癥的治療取得了巨大成效,給患者帶來(lái)了福音以及希望。
但是道高一尺,魔高一丈。狡猾的癌細(xì)胞豈能是任人刀俎的魚(yú)肉。產(chǎn)生耐藥性是它們抗?fàn)幍淖钪苯拥谋憩F(xiàn)。比如非小細(xì)胞肺癌的治療,由于癌細(xì)胞的靶點(diǎn)產(chǎn)生耐藥突變,不得不使靶向藥物升級(jí)換代,目前為止已經(jīng)經(jīng)歷了三代藥物的更迭(下圖),不幸的是,第三代針對(duì)T790M突變藥物奧希替尼也產(chǎn)生了突變,目前面臨沒(méi)有新的靶向藥物更換的尷尬局面。再比如費(fèi)城染色體易位的慢性骨髓性白血病,在經(jīng)歷第一代靶向神藥格列衛(wèi)突變后,第二代,第三代的藥物應(yīng)用而生,比如尼洛替尼,氟馬替尼等。
其實(shí)除了靶點(diǎn)突變的耐藥機(jī)制以外,癌細(xì)胞進(jìn)化出了各種神奇的耐藥機(jī)制。比如表達(dá)排出藥物的泵系統(tǒng),俗稱(chēng)吃了吐。還有會(huì)進(jìn)化出減毒的機(jī)制,讓毒性的藥物變成無(wú)毒的藥物,以及改變了自身的繁殖方式等等都會(huì)產(chǎn)生對(duì)當(dāng)前藥物的抵抗性。最近一篇《Science》文章指出腫瘤在進(jìn)行化療時(shí)會(huì)累積DNA損傷,并會(huì)增加基因突變的概率,最終少部分腫瘤細(xì)胞會(huì)被篩選出來(lái)從而進(jìn)化出各種耐藥性。
當(dāng)癌癥靶向藥物遭遇耐藥后,科學(xué)家也并不是束手無(wú)策,病人也更不會(huì)束手就擒,針對(duì)耐藥性本篇文章總結(jié)了常見(jiàn)五種針對(duì)耐藥性的策略(下圖)。下面將一一進(jìn)行解讀。
▉ 設(shè)計(jì)具有獨(dú)特結(jié)合模式的抑制劑(1)
ALK陽(yáng)性的肺癌患者治療要首選靶向藥,也就是ALK激酶抑制劑。2011年,克唑替尼(Crizotinib)成為第一個(gè)ALK抑制劑,獲得FDA批準(zhǔn)用于ALK陽(yáng)性的NSCLC的一線治療,也問(wèn)世中國(guó)臨床多年。雖然有效,但許多患者在治療約1年后通常會(huì)發(fā)生耐藥(L1196M)。針對(duì)該突變,研發(fā)出第二代的藥物,2017年FDA批準(zhǔn)了能夠替代克唑替尼的ALK抑制劑-色瑞替尼(ceritinib)。但后續(xù)由于檢測(cè)到ALK基因繼發(fā)突變(C1156Y),該突變提示對(duì)第二代靶向藥ceritinib不敏感,但卻是第三代靶向藥lorlatinib的有效靶點(diǎn)。Lorlatinib治療持續(xù)8個(gè)月有效后,癌癥復(fù)發(fā),基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn),不僅有ALK C1156Y突變,還出現(xiàn)了新的ALK L1198F突變。但是有意思的是,L1198F突變會(huì)介導(dǎo)產(chǎn)生lorlatinib耐藥,但卻可以增強(qiáng)第一代ALK靶向藥crizotinib的作用,這種增效作用足以勝過(guò)原有的C1156Y突變相關(guān)耐藥。所以,患者又從第三代lorlatinib及時(shí)換回到第一代crizotinib治療,收獲了較好的效果。
著名醫(yī)學(xué)雜志《New England Journal of Medicine》刊登了這個(gè)經(jīng)典的案例,所以在全程ALK靶向藥治療中,一旦發(fā)生耐藥則基于耐藥基因?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下,從第一代吃到第三代,再換回吃第一代,通過(guò)輪換靶向藥成功克服了耐藥。
▉ 設(shè)計(jì)共價(jià)結(jié)合模式的抑制劑(2)
過(guò)去十年里,NSCLC (非小細(xì)胞肺癌)治療方案中最顯著的改變可能就是 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑用于具有 EGFR 靶向性驅(qū)動(dòng)突變患者一線治療。其中設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的共價(jià)抑制劑是一大亮點(diǎn)和突破。以EGFR為靶標(biāo)的第一代非共價(jià)抑制劑,如吉非替尼, 厄洛替尼。對(duì)治療EGFR~(L858R)突變的NSCLC患者有良好的療效。然而,在接受EGFR抑制劑治療8-14個(gè)月后,約60%的患者發(fā)生了T790M突變并產(chǎn)生耐藥性。
以前大部分的抑制劑是可逆的,科學(xué)家腦洞大開(kāi),是否可以利用激酶中具有親核功能的基團(tuán)比如巰基,設(shè)計(jì)含有親電基團(tuán)的共價(jià)抑制劑呢?于是第二代共價(jià)EGFR抑制劑橫空出世,如阿法替尼和達(dá)克替尼,被開(kāi)發(fā)用于治療EGFR~(L858R)突變和T790M耐藥突變的NSCLC患者。但這些抑制劑對(duì)EGFR~(T790M)突變型和野生型EGFR激酶之間缺乏選擇性 ,因而會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的毒副作用。2018年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第三代共價(jià)EGFR抑制劑,如奧希替尼(泰瑞沙),對(duì)EGFR~(WT)活性較弱,而對(duì)EGFR~(T790M)具有較高的活性及選擇性,減輕了毒副作用。然而,接受其治療的三分之一患者出現(xiàn)了C797S突變并產(chǎn)生耐藥性,也就是把能夠發(fā)生共價(jià)反應(yīng)的巰基突變成了羥基(就不讓你反應(yīng))。目前針對(duì)該突變尚未有合適的靶向藥,如果產(chǎn)生耐藥了,患者可能就要考慮傳統(tǒng)的化療藥物。
▉ 設(shè)計(jì)變構(gòu)結(jié)合模式的抑制劑(3)
變構(gòu)效應(yīng)長(zhǎng)期以來(lái)都被應(yīng)用于調(diào)節(jié)正構(gòu)效應(yīng)難以靶向的藥物靶標(biāo),近年來(lái),它被逐步應(yīng)用到蛋白相互作用的調(diào)節(jié)當(dāng)中。通過(guò)變構(gòu)效應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白相互作用已經(jīng)成為創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。變構(gòu)劑保守性低于ATP結(jié)合位點(diǎn),選擇性高,并具有額外的有利性質(zhì)。當(dāng)靶點(diǎn)具有雙重結(jié)合位點(diǎn)(活性位點(diǎn)和變構(gòu)位點(diǎn))時(shí),在單獨(dú)給藥產(chǎn)生耐藥突變后,可選擇另外一個(gè)位點(diǎn)的靶向藥物,如上圖a,b.  如果靶向兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)會(huì)怎么樣呢?上圖c所示,雙重抑制(雞尾酒療法)會(huì)不會(huì)產(chǎn)生1+1>2的效果,會(huì)不會(huì)克服耐藥性的產(chǎn)生呢?
最近有研究,在慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的治療中采用一種新的ABL1激酶變構(gòu)抑制劑ABL001可以和第二代TKI類(lèi)藥物尼羅替尼聯(lián)用,在小鼠模型中可以起到根治CML的效果。與靶向作用于ATP結(jié)合位點(diǎn)的TKI類(lèi)藥物不同,ABL001作用于正常ABL1蛋白起自我抑制作用的N端豆蔻?;拿弊咏Y(jié)構(gòu)(MC)的作用位點(diǎn),從而起到變構(gòu)抑制激酶活性的作用。有資料顯示,單用ABL001已經(jīng)可以取得比伊馬替尼(格列衛(wèi))更好的效果。但可能更好的信息是相比較使用任意一種藥物產(chǎn)生突變的現(xiàn)象,聯(lián)合這兩種藥物的抗突變的能力較強(qiáng),產(chǎn)生突變的概率更低。
▉ 設(shè)計(jì)雙價(jià)結(jié)合模式的抑制劑(4)
mTOR 是人類(lèi)癌癥中都很活躍的細(xì)胞信號(hào)通路,科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)展了以天然產(chǎn)物雷帕霉素的類(lèi)似物第一代藥物比如:依維莫司和西羅莫司等藥物來(lái)抑制這條通路。這些藥物靶向mTOR上的雷帕霉素結(jié)合位點(diǎn)(FRB)。但是不幸的是大多會(huì)產(chǎn)生耐藥突變,比如A2034V以及F2108L突變。針對(duì)該突變,開(kāi)發(fā)了第二代mTOR抑制劑,比如AZD8055,MLN0128。它們是通過(guò)靶向另一個(gè)三磷酸腺苷(ATP)活性位點(diǎn)發(fā)揮功能。一些第二代抑制劑已經(jīng)進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段。不幸的是,癌細(xì)胞依然會(huì)產(chǎn)生耐藥性,第二代mTOR抑制劑也難逃失效的命運(yùn)。
之前研究者發(fā)現(xiàn)mTOR上的兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)相距不過(guò)15?。因此他們用一個(gè)長(zhǎng)度合適的聚乙二醇連接分子將第一代抑制劑雷帕霉素和第二代抑制劑MLN0128連接到一起(上圖)。新分子能夠跨越兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn),同時(shí)與它們結(jié)合。這就是第三代mTOR抑制劑,RapaLink-1。它比已有的抑制劑更加強(qiáng)大,而且產(chǎn)生耐藥性的可能性更小。但是這也僅僅在小鼠模型中得到驗(yàn)證,真正像這種二價(jià)的化合物上臨床以及真正成藥還是有難度的。
▉ 依據(jù)蛋白酶體降解策略(5)
PROTAC 技術(shù)通過(guò)利用人體自身的泛素-蛋白酶體系統(tǒng), 實(shí)現(xiàn)對(duì)靶向特定靶點(diǎn)蛋白的降解,只需要小分子藥物短暫地與特定的蛋白結(jié)合、給蛋白打上 “泛素化” 的標(biāo)簽,就可以實(shí)現(xiàn)高效特異性的蛋白降解。這種技術(shù)在理論上可以靶向大量一直以來(lái)被認(rèn)為 “不可成藥” 的以及容易產(chǎn)生耐藥突變的靶點(diǎn)。不怕你突變,我直接把你滅亡。當(dāng)然靶點(diǎn)也會(huì)在后期重新表達(dá)出來(lái),產(chǎn)生不可預(yù)知的耐藥。而且PROTACs分子量一般在700~1200之間,透膜能力與口服生物利用度較差,且缺少如適用于小分子藥物的“類(lèi)藥五原則”的預(yù)測(cè)模型。但是該策略是克服耐藥性的一個(gè)重要的、有意義的應(yīng)用方向。
跟該機(jī)理類(lèi)似的還有“分子膠水”的策略,它也是利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng),能夠介導(dǎo)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的小分子化合物。廣義上的分子膠水包括PROTAC。與PROTAC相比,分子膠水具有更小的分子量也更像目前常用的小分子藥物,但是分子膠水的發(fā)現(xiàn)也更具有偶然性。
▉ 總結(jié)
腫瘤耐藥性問(wèn)題現(xiàn)在越來(lái)越普遍,針對(duì)靶點(diǎn)的突變,研究者已經(jīng)開(kāi)發(fā)了各式各樣的策略應(yīng)對(duì),很多取得了非常明顯的效果。但是需要注意的是突變是不會(huì)停止的,藥物創(chuàng)新也是永恒的話(huà)題,盡管創(chuàng)新的道路上荊棘叢生,但是我們一直在路上。
圖片來(lái)源:google,bing,pixabay

End

參考資料:

[1] https://www.nature.com/articles/s41589-020-0596-8

[2] Cree and Charlton BMCCancer (2017) 17:10
[3] https://science.sciencemag.org/content/368/6495/1127

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2021科學(xué)突破獎(jiǎng)名單揭曉,四位科學(xué)家斬獲“生命科學(xué)獎(jiǎng)”

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本文來(lái)源:新浪醫(yī)藥 作者:小編
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