近日，強生旗下楊森宣布，歐盟委員會（EC）已授予其Imbruvica（伊布替尼）聯合利妥昔單抗（rituximab）一線治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）成人患者的上市批準。

該決定是基于III期E1912研究（NCT02048813）的結果。該研究共評估了529例年齡≤70歲、先前未接受治療的CLL患者。研究中，這些患者隨機分配接受Imbruvica+利妥昔單抗方案（IR，n=354）或化學免疫治療方案（FCR，氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗，n=175）。主要終點是無進展生存期（PFS）、次要終點是總生存期（OS）。

結果顯示，與FCR治療組相比，Imbruvica+利妥昔單抗治療組PFS和OS均顯著提高。研究中的安全性數據與Imbruvica已知的安全性特征一致。該研究的四年隨訪結果已在2019年美國血液學會（ASH）年會上公布。中位隨訪48個月，IR方案組有73%的患者仍在接受Imbruvica治療，中位治療時間為43個月（范圍：0.2-61個月）。Imbruvica停藥后疾病進展或死亡的中位時間為23個月。

與FCR方案組相比，IR方案組顯示出持續的卓越PFS益處（HR=0.39[95%CI:0.26-0.57]，p＜0.0001）、疾病進展或死亡風險降低61%。此外，與FCR方案組相比，IR方案組顯示出持續的卓越OS益處（HR=0.34；95%CI:0.15-0.79；p=0.009）、死亡風險降低66%。

安全性方面，IR方案組和FCR方案組觀察到3級和更高級別治療相關不良事件（TEAE）的患者比例分別為70%、80%（比值比[OR]=0.56；95%CI:0.34-0.90；p=0.013）。

伊布替尼是第一代口服的小分子BTK抑制劑，由強生和Pharmacyclics（艾伯維收購）首創，已于2013年通過美國FDA批準用于套細胞淋巴瘤的二線治療，隨后適應癥不斷拓展。

國內方面，伊布替尼（商品名：億珂^?）已于2017年在國內獲批上市，用于既往至少接受過一種治療的成人慢性CLL/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者以及既往至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤（MCL）患者的治療，為治療淋巴瘤亞型的創新靶向口服藥。早先國內市場上伊布替尼零售價為48600元（140mg*90粒/盒）。到了18年10月伊布替尼通過醫保價格談判以17010元（140mg*90粒/盒）的醫保支付標準納入醫保目錄。 

目前，全球已有四款BTK抑制劑獲批，另外3款為第二代BTK抑制劑分別是阿斯利康的阿卡替尼（Calquence）、百濟神州的澤布替尼（Brukinsa）以及小野制藥的Tirabrutinib（Velexbru）。第二代BTK抑制劑能高度特異性抑制BTK，有效減少第一代Imbruvica的非靶向抑制作用。

阿卡替尼是一種不可逆的第二代BTK抑制劑，由阿斯利康研發，于2017年10月在美國上市，是第二個上市的BTK抑制劑。與伊布替尼相比，具有高度特異性，幾乎不抑制EGFR、TEC和ITK，因而其毒性較低。阿卡替尼所具有的療效好、副作用小、價格低等優點也使得阿卡替尼具有較大的市場潛力。

澤布替尼是另一種選擇性BTK抑制劑，由百濟神州自主研發。在R R B細胞惡性腫瘤中的早期研究中已證實其臨床活性和耐受性。作為跟隨性藥物，澤布替尼雖然省去了靶標（概念）驗證，但在安全和有效性上應優于依布替尼和阿卡替尼。澤布替尼最初于2019年11月獲美國FDA批準上市，成為首個由中國公司研發并獲得FDA批準的新型抗癌藥，被授予了加速批準、突破性療法認定和孤兒藥認定。

今年6月3日，澤布替尼膠囊（商品名：百悅澤）在國內獲批上市，用于既往至少接受過一種治療的成人MCL患者和既往至少接受過一種治療的成人慢性CLL/SLL患者。

Tirabrutinib與阿卡替尼相似，是一種高選擇性BTK抑制劑，由小野制藥研發，目前僅在日本獲批。Tirabrutinib在臨床上沒有發現明顯的腹瀉、關節痛或心律失常，給R/R CLL患者的長期治療帶來優勢，是一種可耐受的替代伊布替尼的藥物。

另外，國內方面還有諾誠健華的奧布替尼上市審批流程正在如期進行，預計在四季度獲得國家藥監局的上市批準。獲批適應癥分別為復發難治性CLL/SLL和復發難治性MCL。同時該公司還在探索BTK抑制劑的適應癥擴展和聯合用藥機會。

現在已有的上市BTK抑制劑藥物主要針對腫瘤相關適應癥，其他的開發管線開始逐步關注免疫及炎癥領域等其他應用。例如，羅氏在研BTK抑制劑針對于蕁麻疹已進入3期臨床，Principia Biopharma公司開發的Rilzabrutinib治療天皰瘡也已走向最終臨床階段。這些或將為BTK抑制劑開拓一片新藍海，擠占更多市場份額。