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在全球范圍內，肺癌的發生率與致死率均居于惡性腫瘤首位，其中大約有85％的肺癌患者患有非小細胞肺癌（NSCLC）。盡管肺癌的藥物開發已取得重大進展，但在過去的30年中，肺癌的預后并未獲得明顯改善。 在局部晚期和轉移性肺癌的治療中，雖然靶向PD-1或PD-L1的
在全球范圍內，肺癌的發生率與致死率均居于惡性腫瘤首位，其中大約有85％的肺癌患者患有非小細胞肺癌（NSCLC）。盡管肺癌的藥物開發已取得重大進展，但在過去的30年中，肺癌的預后并未獲得明顯改善。
在局部晚期和轉移性肺癌的治療中，雖然靶向PD-1或PD-L1的免疫檢查點抑制劑在逐漸成為標準療法，但只有約20％的晚期非小細胞肺癌患者能受益于這類療法。而且有研究表明攜帶表皮生長因子受體（EGFR）突變的癌癥患者在接受抗PD-1/PD-L1治療后整體反應率較低，疾病超進展（HPD）的風險也會增加。在8月13日Oncogenesis雜志發表的一篇研究中，來自廣州醫科大學第一附屬醫院和美國貝勒醫學院等機構的研究人員構建了靶向PD-L1的CAR-T細胞，并證明了PD-L1-CAR-T細胞在體外具有抗實體瘤活性，并能使小鼠體內PD-L1高表達的非小細胞肺癌異種移植腫瘤獲得延長緩解。這項發現為支持CAR-T細胞靶向PD-L1來治療非小細胞肺癌和其它實體惡性腫瘤提供了臨床前證據。
來源：Oncogenesis
PD-L1在攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌細胞上呈高表達，而具有野生型EGFR的非小細胞肺癌細胞則表現出較低的PD-L1表達。在體外實驗中，與CD19-CAR-T細胞相比，研究人員構建的靶向PD-L1的CAR-T細胞對高表達PD-L1的細胞系具有更強的細胞毒性，而在PD-L1低表達的細胞系中則沒有這種表現。
PD-L1-CAR-T細胞的抗腫瘤功效（來源：Oncogenesis）
為了確定PD-L1-CAR-T細胞在體內的功效，研究人員將一種PD-L1高表達、攜帶EGFR突變的腫瘤細胞系注入小鼠體內，使用PD-L1-CAR或CD19-CAR-T細胞進行治療，并每周監測異種移植腫瘤的發展情況。結果表明，與CD19-CAR-T細胞相比，PD-L1-CAR-T細胞顯著降低了腫瘤負荷。且在PD-L1-CAR-T細胞處理后，腫瘤細胞中PD-L1的表達顯著降低。
PD-L1-CAR-T細胞抑制高表達PD-L1的非小細胞肺癌腫瘤的生長（來源：Oncogenesis）
接下來，研究人員使用另一PD-L1高表達、攜帶EGFR突變的腫瘤細胞系來測試PD-L1-CAR-T細胞的治療效果，并在第28天觀察到腫瘤細胞幾乎被完全清除，且在接下來的6周內均未觀察到明顯的腫瘤。研究人員再次對治療后的小鼠進行腫瘤移植，發現PD-L1-CAR-T細胞顯示出與首次治療相當且持續的抗腫瘤活性。
PD-L1-CAR-T細胞具有持續的抗腫瘤活性（來源：Oncogenesis）
而對于PD-L1低表達的非小細胞肺癌腫瘤，研究人員則采用了局部放療和PD-L1-CAR-T細胞組合進行治療，利用提升的放療劑量來提高腫瘤細胞的PD-L1表達。結果顯示這一組合可增加PD-L1-CAR-T細胞的抗腫瘤活性，減弱腫瘤的生長。
放療和PD-L1-CAR-T細胞療法在PD-L1低表達的非小細胞肺癌異種移植模型中的協同功效（來源：Oncogenesis）
總結來說，該研究的結果表明，在具有PD-L1高表達和EGFR突變的非小細胞肺癌中，PD-L1-CAR-T細胞是一種很有前途的治療策略。而且對于易發展為HPD的非小細胞肺癌患者，PD-L1-CAR-T細胞代表了一種新的治療選擇。
參考資料：
1# Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. Cancer J. Clin (2018)
2# Socinski, M. A. et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N. Engl. J. Med. (2018)
3# Liu, M. et al. Targeting PD-L1 in non-small cell lung cancer using CAR T cells. Oncogenesis (2020)
本文來源：醫藥魔方Plus 作者：小編 免責聲明：該文章版權歸原作者所有，僅代表作者觀點，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表“醫藥行”認同其觀點和對其真實性負責。如涉及作品內容、版權和其他問題，請在30日內與我們聯系
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