據估計，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）約影響全球25%的人口，NASH是NAFLD的一種極端發展形式，定義為伴隨有炎癥及肝細胞損傷的脂肪變性現象的出現。NASH可導致晚期肝臟纖維化、肝硬化、肝衰竭及肝臟腫瘤的產生。目前，NASH市場規模已達到400億美元，但尚未有任何藥物獲批治療NASH。

當前的研究集中于多個病理學通路的廣泛機制，包括脂質代謝。據估計，37.3%的T2DM患者存在NASH，因此影響脂質代謝和炎癥的受體一直是研究的重點。其中包括類法尼醇X受體（FXR）以及胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體，前者負向調節肝臟糖異生、脂肪生成和脂肪變性，而后者通過降低食欲、影響肝臟脂質含量和炎癥來改善血糖控制和減輕體重。

會上公布的臨床研究結果表明，靶向FXR、GLP-1、胃腸道激素受體是治療NASH非常有前途的方法，值得進一步研究。

1、新型FXR激動劑EDP-305臨床研究結果：

EDP-305是Enanta制藥開發的一款新一代強效FXR激動劑。會上公布的是來自2a期ARGON-1研究的結果。該研究中，無肝硬化的纖維化NASH患者隨機分為安慰劑組（n=24）、EDP-305 1mg組（n=55）、EDP-305 2.5mg組（n=53），治療12周。

數據顯示，與安慰劑組相比，高劑量EDP-305組在ALT（-27.9 U/L；p=0.0495）、脂肪百分比（-7.1%；p=0.0009；通過磁共振成像質子密度脂肪分數測量）、γ-谷氨酰轉移酶（-49.4 U/L；p<0.0001）和作為藥效學標志物的C4顯著降低（-72%；p<0.001）。高密度脂蛋白也顯著降低（-0.21mmol/L；p<0.0001）。

瘙癢是最常見的治療引起的不良事件，在安慰劑組、EDP-305 1mg組、EDP-305 2.5mg組分別有<5%、<10%和51%的受試者出現。這導致EDP-305 1mg組、EDP-305 2.5mg組分別有1.8%和20.8%的患者停藥。

總結：該研究中，結果證實FXR激動作用是NASH一個有價值的治療靶點，具有很強的抗脂肪變性作用和降低肝臟炎癥損傷的潛力。這突出了需要開展大規模和更長期的臨床試驗，來證明這類藥物在副作用最小化的劑量下的組織學益處。

2、GLP-1/GC雙重受體激動劑cotadutide臨床結果：

Cotadutide是阿斯利康開發的一款同類首個（first-in-class）胰高血糖素樣肽-1/胰高血糖素（GLP-1/GC）雙重受體激動劑。

會上公布的是一項2b期研究數據。該研究入組了834例超重或肥胖的T2DM患者，旨在評估cotadutide的整體代謝效應，并對肝臟生物標志物進行了探索性分析。研究中，患者被隨機分配，接受安慰劑、開放標簽每日一次利拉魯肽1.8mg、每日一次皮下注射cotadutide（100μg，200μg，300μg），治療54周。

在治療結束時，與安慰劑組相比，所有cotadutide劑量組的體重均顯著降低（p＜0.001）；cotadutide 300μg劑量組與利拉魯肽治療組相比體重顯著降低（p=0.009）。

此外，cotadutide 200μg組（-12 U/L，p=0.009）和300μg組（-14.1，p=0.003）與安慰劑組相比、cotadutide 300μg組與利拉魯肽治療組相比（p=0.023），ALT也呈現相應的顯著降低。與安慰劑組相比，cotadutide 300μg組NAFLD纖維化評分（NFS，p=0.01）和FIB-4（p=0.004）的改善進一步證實了這些結果。

總結：該研究中，在超重/肥胖T2DM患者中，cotadutide在200μg劑量下與GLP-1受體激動劑利拉魯肽具有相似的減肥效果，300μg劑量下體重和ALT降低幅度更大。NFS和FIB-4的改善也非常令人鼓舞。數據支持了在NASH患者中對cotadutide進行前瞻性臨床試驗的必要性。