胰腺癌是最致命的癌癥之一，被稱為“癌癥之王”，患者五年生存率不到10%。然而，根據美國癌癥協會的數據，如果腫瘤被控制在胰腺內，五年生存率將提高到近40%。

近期，Sanford Burnham Prebys醫學發現研究所的科學家們發現了一種新藥物靶點——名為蛋白磷酸酶1調節因子亞基1B（PPP1R1B）的蛋白質。在小鼠體內抑制該蛋白可以阻止胰腺癌的致命性轉移。這項研究成果于8月5日發表在 Gastroenterology 雜志上，是開發胰腺癌潛在新療法的第一步。

論文通訊作者Anindya Bagchi博士說：“PPP1R1B對胰腺癌研究人員來說是全新的，該蛋白能驅動腫瘤轉移，是這類癌癥如此致命的主要原因。這項研究提供了概念驗證數據，有了這些數據，我們就可以開始藥物篩選，找出PPP1R1B的抑制劑。如果成功，這將可能幫助更多患者從胰腺癌中幸存下來。”

令人驚訝的發現

胰腺癌的特點是大量的結締組織增生和嚴重的血供不足，這導致了極端的腫瘤內缺氧微環境。科學家們一直想知道胰腺癌是如何在如此惡劣的環境中“茁壯成長”的，在這項研究中，他們著手了解胰腺癌對缺氧的反應。針對缺氧應激，腫瘤細胞通過穩定和激活缺氧誘導因子家族引發許多適應性反應，其中缺氧誘導因子1α（HIF1A）可促進細胞在低氧條件下的存活。

HIF1A的高表達通常與包括乳腺癌和結直腸癌在內的多種類型癌癥患者的高死亡率有關，科學家們推測HIF1A的增加可以刺激腫瘤的生長。抑制HIF1A的藥物正被開發用于治療許多缺氧性癌癥，但直到現在，這種蛋白在胰腺癌中的作用還不清楚，給臨床試驗評估這些有潛力的藥物帶來了障礙。

于是，科學家們首先構建了不能產生HIF1A的胰腺癌小鼠模型（EKPC），他們希望這樣能使小鼠擺脫癌癥。而令他們驚訝的是，這些小鼠的腫瘤侵襲性變強了，更容易侵犯鄰近器官和轉移，小鼠的生存期也更短（下圖）。

PanIN=胰腺上皮內瘤樣病變；PDAC=胰腺導管腺癌（圖片來源：Gastroenterology）

Bagchi說：“我們最初的假設是，如果去除所謂的腫瘤生存驅動因子——HIF1A，腫瘤的生長應該減緩，實驗動物的生存率應有所提高。然而，事實上結果完全相反。當看到這一現象時，我們知道可能遇到了非常有趣的事情，我們需要弄清楚為什么會出現這種現象。”

新的藥物靶點揭曉

深入研究后，科學家們發現這些小鼠體內一種叫做PPP1R1B的蛋白質含量增加了。PPP1R1B通過其結合和抑制蛋白磷酸酶1活性的能力調節各種激酶的下游信號，而這又控制了數百種磷酸化蛋白質的活性。據報道，在包括乳腺癌、結腸癌、食道癌、肺癌和前列腺癌在內的多種癌癥中，PPP1R1B轉錄水平的升高與一些癌癥的晚期疾病和預后不良有關。然而，其在胰腺癌和腫瘤轉移中的作用仍不清楚。

接下來的實驗發現，當敲除編碼PPP1R1B的基因時，小鼠的轉移瘤顯著減少，這提示抑制該蛋白質的藥物可以阻止胰腺癌的擴散。

圖片來源：Gastroenterology

此外， HIF1A和PPP1R1B之間存在顯著的負相關，在所有已知的高轉移性人胰腺癌細胞（AsPC-1、PATU8988S、SUIT-2和Capan-1）中，PPP1R1B升高和HIF1A降低是一個顯著的特征（下圖I–K）。

圖片來源：Gastroenterology

進一步研究揭示了PPP1R1B促進胰腺癌轉移的通路：HIF1A的缺失使得PPP1R1B表達增加，導致Mdm2 Ser166的磷酸化增加，促進p53的降解，從而促進胰腺癌的侵襲和轉移。

論文第一作者Ashutosh Tiwari博士說：“轉移性胰腺癌患者的腫瘤樣本中PPP1R1B水平升高的數據進一步證明了這種蛋白質具有治療潛力。此外，在結腸癌、肺癌和前列腺癌等癌癥中也發現了高水平的PPP1R1B，因此相關抑制劑的益處可能不僅限于胰腺癌。” 下一步，科學家們計劃開始藥物篩選，以找出抑制PPP1R1B的化合物。

胰腺癌作用網絡（Pancreatic Cancer Action Network, PanCAN）首席科學官Lynn Matrisian博士表示：“胰腺癌治療的成功之路始于對腫瘤生長和侵襲相關驅動因素強有力的科學理解。這項研究發現了一個有希望的藥物靶點，經過進一步的研究，有一天可能會產生一種新療法，以幫助更多患者對抗‘癌癥之王’。”

參考資料：

1. Ashutosh Tiwari et al. Loss of HIF1A From Pancreatic Cancer Cells Increases Expression of PPP1R1B and Degradation of p53 to Promote Invasion and Metastasis.Gastroenterology (2020) https://medicalxpress.com/news/2020-08-scientists-drug-pancreatic-cancer.html

2. Scientists discover novel drug target for pancreatic cancer（來源：Medical press）https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)35009-5/pdf#