ADC藥物被認為是市場下一波重點藥物，2019年FDA連批3個ADC藥物。截至2020年一季度，全球處于活躍狀態的ADC藥物也達到311個，這個被稱為靶向遞送毒性小分子的“生物導彈”的ADC藥物成為了新的研發熱門。而眼下市場最為火熱的則非PD-1莫屬，那么當PD-1與ADC碰撞會發生什么？

 

01.打破40年沉默的ADC入華

8月6日，武田的ADC藥物維布妥昔單抗正式在中國商業上市，這是第二款在中國上市的ADC藥物。在全球而言，它是40年來FDA批準的首個難治性霍奇金淋巴瘤的一線藥物。

 

值得注意的是，這一產品目前在華獲批兩個適應癥，其中經典霍奇金淋巴瘤這一產品將與目前最為火熱的PD-1單抗正面相遇。

 

雖然ADC被認為是下一波熱門產品，但實際上武田制藥的維布妥昔單抗早于PD-1獲批。

 

2011年，維布妥昔單抗經FDA批準在美國上市，至今仍是唯一一個上市的靶向CD30的抗體偶聯藥物，是近40年來FDA批準的第一個間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）新藥，也是第一個針對經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）和外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的一線治療藥物。

 

淋巴瘤是一種起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤，是70多種不同亞型的“淋巴瘤家族”的統稱。目前，淋巴瘤已是中國死亡率最高的十大惡性腫瘤之一。數據顯示，中國每年大約有9.3萬人被診斷為淋巴瘤，每年有超過5萬人死于這種癌癥。

 

盡管一線化療具有較高的臨床治愈率，但仍有相當一部分患者對化療不敏感，且復發后患者的治療目前仍是一大難題。一旦出現復發，這部分患者此前在國內可選擇的新藥是有限的。目前，國內對于復發/難治經典型霍奇金淋巴瘤的常規處理方案為二線化療方案誘導緩解+自體干細胞移植（ASCT）。但即便如此，仍有相當部分的復發難治患者無法達到治愈，陷入頻繁復發的困局，目前國內對于此類患者的治療辦法并不多，患者死亡率相對較高。

 

而淋巴瘤是一部分目前正火熱的腫瘤免疫產品PD-1上市時首選的切入領域。K藥與O藥已經在FDA獲批用于治療經典型霍奇金淋巴瘤，而國內則有三家已上市PD-1產品瞄準這一領域。

 

2016年開始，繼維布妥昔單抗之后，K藥、O藥相繼獲批相關適應癥，豐富了霍奇金淋巴瘤的用藥選擇。而在國內，2018年開始獲批的4款PD-1中有三家獲批的都是經典型霍奇金淋巴瘤，第五家申報上市的也是這一適應癥。可見，在這一患者數量相對有限的領域里，將迎來大量新藥。

 

但不同于PD-1的廣譜特性，目前國內上市的PD-1大多依靠這一適應癥搶先上市，但其真正目標在于大適應癥，例如肺癌、肝癌等實體瘤。

 

維布妥昔單抗則專注于淋巴瘤。“其在國內的第三個適應癥是皮膚T細胞淋巴瘤，我們已經向國家藥監局遞交了上市申請，后續我們還有一些臨床研究正在進行，支持其它適應癥的開發。維布妥昔單抗在美國已經獲批了六個適應癥，未來，我相信這個產品會更好地幫助到中國的淋巴瘤患者”，武田制藥中國區總裁單國洪向E藥經理人表示。

 

在被問及如何看待維布妥昔單抗在中國的表現時，武田亞洲開發中心負責人王璘表示：“腫瘤患者最終的硬終點（hard endpoint）還是看總體存活率，這是對患者非常顯著的臨床價值。”在維布妥昔單抗上市之前，化療是霍奇金淋巴瘤的一線治療手段，一項關鍵三期臨床研究顯示，維布妥昔單抗聯用方案的4年無進展生存率為81.7%，高于傳統療法的75.1%，同時在外周T細胞淋巴瘤治療方面，其可將中位無進展生存期由20.8個月延長到48.2個月。

 

而在市場表現方面，根據光大證券的測算，其在FDA所獲批的六個適應癥在中國淋巴瘤患者中的占比合計約為14%，考慮PD-1單抗等因素，根據其測算的中位數，CD30靶點的ADC藥物在國內的市場空間約8億，財通證券的測算則為9.6億。在全球市場，這一產品在2019年已經成為了一個10億美元級的重磅炸彈。

 

顯然，雖然與廣譜抗癌藥—PD-1的市場空間不同，但在某些淋巴瘤亞型上，維布妥昔單抗將成為一個新標桿，且暫無更優替代方案，為一些無藥可用的淋巴瘤患者帶來新的希望。同時這種研發思路也符合武田的研發精神，尤其是在罕見疾病、臨床需求未被滿足的領域。

 

02.武田在華研發戰略第一階段完成

維布妥昔單抗在華的上市其實也受益于武田制藥自2015年以來在華戰略的調整。

 

2015年，武田的首位非日籍CEO Christophe Weber上任之后，正式提出了中國“Catch-up”計劃，旨在引進國外已上市的武田產品到中國。

 

“目前，追趕的階段已經基本完成。”王璘表示，武田在華研發的第一個階段是加速追趕。從2015年起，武田連續五年每年撥出3億人民幣的專項資金專注于中國新藥開發，來幫助中國快速追趕。隨著這一階段研發的藥物陸續上市，追趕階段已經基本結束。

 

第二個階段是同步。2017年起，武田亞洲開發中心加速融入武田全球研發，實現中國與全球同步開發，同步遞交新藥申請，同年， 武田亞洲開發中心升級為武田在亞洲地區的戰略性開發中心，在全球研發體系中與武田日本開發中心并駕齊驅。

 

“該階段的加速大大受益于2017年中國注冊法規的改革和對創新的鼓勵，在過去兩到三年中，我們不僅參與，而且加速了全球研發，也順利地完成了夏爾產品線的并入。我們大大縮短了與全球同步的進程，盡管大多數的MNCs在中國的起步和布局比我們早，但是，我們將這個過程縮短到了三到五年的時間，現在已經實現了從追趕到同步研發，而且有幾個產品已經起到了中國引領、加速全球研發的作用。”王璘對此感到自豪。

 

這一階段的典型例子就是TAK-788。這是全球首個旨在抑制表皮生長因子受體（EGFR）外顯子20插入突變的非小細胞肺癌藥物，也是武田首個實現中國參與全球同步開發的藥物，在三個月內招募到30名中國患者參與臨床試驗，全球占比達到30%。王璘表示，中國在該藥物的全球臨床開發中發揮著主力軍的作用。

 

對于這一藥物最新的進度，王璘表示：“現在臨床試驗已經接近尾聲，我們正在緊鑼密鼓地準備遞交。”目前，FDA還沒有批準可以治療20外顯子插入突變的藥物。不僅僅如此，現有的EGFR-TKI藥物及化療對20外顯子插入突變的非小細胞肺癌患者的療效較差，PD-1/PD-L1單抗也難以取得效果。

 

王璘表示，除了TAK-788以外，癲癇藥物TAK-935和針對發作性睡病的TAK-994也是這一階段的典型案例。中國患者為TAK-935的全球試驗做出了一定貢獻，目前臨床已經結束。“TAK-944計劃將包括中國在內的亞洲國家納入全球臨床開發項目，實現早期全球同步開發，中國參與二期臨床研究的申請已遞交，加入二期臨床研究能確保中國能夠加入最后的關鍵性研究，實現同步遞交。”王璘表示。

 

對于現階段這些產品，王璘如此總結：這三個例子是武田第一波價值轉化高峰里的產品，標志著中國跟上了全球研發的步伐，中國早期加入全球開發，實現與全球同步開發、同步遞交。

 

03.著手準備兩波價值轉化的高峰

2018年，武田宣布未來5年在華引進7款產品，而在2019年，這一數字變成了10個，2020年則增長為15個，僅在2020年財年（從2020年4月到2021年3月）武田在華的目標就是7個。

 

武田的臨床相關負責人表示：武田是一個“后浪”，用了5年時間完成了其他跨國企業大概需要10年甚至20年才能完成的工作，這體現了我們的“中國速度”，過去5年的成長為我們接下來的5年、10年打下了非常堅實的基礎。

 

在過去的幾個月里，武田分別在華上市了三個產品：目前炎癥性腸病領域唯一的腸道選擇性生物制劑維得利珠單抗、靶向CD30的抗體偶聯藥物維布妥昔單抗、用于反流性食管炎的鉀離子競爭性酸阻滯劑沃克。

 

“展望下一個五年，對于武田亞洲開發中心來說將是非常激動人心的。我們將實現超過15個新藥的獲批，覆蓋武田四大核心治療領域，其中包括全球品牌和第一波價值轉化高峰的創新產品。我們還會繼續拓寬已經上市產品的適應癥，實現10個以上全球或區域品牌的新適應癥獲批。”對于這些產品，王璘表示，無論是新產品還是新的適應癥，都會有很大的比例是針對罕見病的，這將繼續鞏固武田在中國罕見病領域領軍者的地位。

 

今年是武田在上海設立開發中心的第八年，武田亞洲開發中心也向我們展示了其多樣的研發管線，而這些研發管線也將為武田創造兩波價值轉化的高峰。

 

對于這兩波價值轉化高峰，王璘表示：“第一波有12個同類最優或同類第一的新分子實體有望在2024財年前獲批。第二波有約30個處于臨床階段早期開發的新分子實體，同時我們通過對下一代技術不斷增加投資，以實現武田在2025財年及之后的持續增長。”

 

王璘以火熱的CAR-T療法舉例表示，目前CAR-T有很多局限性，而武田跟MD安德森癌癥中心合作開發的CAR-NK細胞療法能夠解決一個CAR-T解決不了的問題，這一產品是off-the-shelf，即不需要從病人的身上分離免疫T細胞以后在體外修正，再通過體外培養擴增后回輸，CAR-Nk可以保證患者隨時使用。同時，武田也在進行針對實體腫瘤可能有效的CAR-T方面的研究。

 

而在武田獨特的罕見病領域，正在研究非病毒載體的基因療法；在神經科學領域，正在關注穿透血腦屏障的基因療法。

 

如果回望幾年前武田的研發管線，可以發現幾乎是清一色的小分子產品，而對如今的管線，武田如此描述：70%是超越小分子范疇的下一代技術。王璘表示，這些療法中包括生物制劑、細胞療法、基因療法、微生物菌群等等。王璘認為，一個公司的研發是否具備前瞻性、是否在為下一步的創新做準備、是否以滿足患者未被滿足的醫療需求為目的去進行研發，是評價一個公司研發實力的標準。