2009 年博士畢業(yè)于北京大學(xué)藥學(xué)院，現(xiàn)為北京大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)系副教授，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心新藥評(píng)審專家。近年來研究方向?yàn)槎嚯淖越M裝及仿生治療研究、創(chuàng)新釋藥系統(tǒng)的轉(zhuǎn)化研究。承擔(dān)過 2 項(xiàng)國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目和 1 項(xiàng)國家“十二五”重大專項(xiàng)課題，參與國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃 1 項(xiàng)。在藥劑學(xué)主流期刊上發(fā)表論文 50 多篇，獲得國內(nèi)外專利授權(quán) 8 項(xiàng)。與企業(yè)合作開展了多項(xiàng)創(chuàng)新制劑開發(fā)工作，獲得 1 項(xiàng)臨床批件。

李思明，張強(qiáng)，代文兵 * 

（北京大學(xué)藥學(xué)院 分子藥劑學(xué)與新釋藥系統(tǒng)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191）

[摘要]目前，手術(shù)仍然是大多數(shù)惡性實(shí)體腫瘤的主要治療方式。為了防止復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，臨床上通常在術(shù)后輔以全身化療或放療來清除殘余的腫瘤細(xì)胞，但是這些方案一般都會(huì)產(chǎn)生明顯的毒副作用，術(shù)后患者的順應(yīng)性差。局部用藥物制劑能經(jīng)一定給藥方式使藥物直接定位于術(shù)后創(chuàng)面，提高病灶處的藥物濃度，從而以更小的劑量有效地防止腫瘤原位復(fù)發(fā)甚至遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，有望成為更理想的術(shù)后治療方案。水凝膠由于良好的生物相容性、可降解性、易于包載多種治療劑和釋藥可控等特點(diǎn)，受到了越來越多的關(guān)注。綜述近幾年水凝膠應(yīng)用于腫瘤術(shù)后治療的研究進(jìn)展，重點(diǎn)闡述可注射用和噴霧用原位凝膠的原理、特點(diǎn)和代表性研究。展望水凝膠用于術(shù)后局部治療的前景，以期為術(shù)后用水凝膠的基礎(chǔ)研究、新制劑立項(xiàng)及轉(zhuǎn)化研究提供參考。

腫瘤是當(dāng)今致死率最高的疾病之一，臨床治療效果和預(yù)后生存期一直不夠理想。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）提供的數(shù)據(jù)顯示，2018 年約新增腫瘤病例 1 700 萬例和腫瘤相關(guān)死亡病例 950 萬例。目前臨床主要治療方法包括手術(shù)、化療、放射療法和免疫療法，其中，外科手術(shù)切除依然是針對(duì)大多數(shù)早期和中期實(shí)體腫瘤的首選治療方案。然而，即便是擴(kuò)大切除范圍的根治性手術(shù)，也難以達(dá)到生物學(xué)上的根治，術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞仍可能存在于手術(shù)部位邊緣甚至進(jìn)入體循環(huán)中，這將增加腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。在術(shù)后輔以全身化療和（或）放療已經(jīng)成功應(yīng)用于不同類型腫瘤患者。然而，術(shù)后全身給藥后，能到達(dá)腫瘤切除部位的藥物很少，療效差，而高的給藥劑量還會(huì)帶來明顯的全身副作用；另外，腫瘤切除術(shù)后患者較虛弱，一般需術(shù)后 2 周或更長時(shí)間才能進(jìn)行化療或放療，輔助治療的延時(shí)性可能導(dǎo)致錯(cuò)過殺滅殘余腫瘤細(xì)胞的最佳時(shí)期。

近年來，越來越多的國內(nèi)外科研工作者開始致力于供腫瘤切除術(shù)后使用的局部給藥系統(tǒng)的研發(fā)。相對(duì)于全身給藥方式，局部用制劑具有諸多優(yōu)勢(shì)：1）提高了病灶局部的藥物濃度，更有效地清除殘留的腫瘤細(xì)胞；2）采用一定的緩釋制劑技術(shù)可以使藥物在局部發(fā)揮長效作用，減少給藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性；3）大大降低抗腫瘤藥物進(jìn)入血液循環(huán)的含量，減輕化療藥物全身毒性；4）能夠不經(jīng)過生物屏障直達(dá)病患部位，對(duì)于某些部位，如腦部腫瘤，具有特別的優(yōu)勢(shì)；5）填補(bǔ)了手術(shù)與全身化療之間的空白期，在殘余腫瘤細(xì)胞未轉(zhuǎn)移之前將其消滅，大大改善了腫瘤治療效果。現(xiàn)已開發(fā)出了多種制劑，例如微球、納米粒、薄膜纖維、水凝膠等，Bu 等已對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)的歸納總結(jié)。

水凝膠一般由天然或合成聚合物通過共價(jià)交聯(lián)和非共價(jià)作用形成的具有溶脹特性的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。早在 20 世紀(jì) 60 年代，Wichterle 和 Lim 通過聚合 2-羥乙基甲基丙烯酸甲酯成功制備了一種生物用途的疏水凝膠。近 20 年來，天然水凝膠逐漸被合成水凝膠所取代。合成聚合物通常具有明確的結(jié)構(gòu)，可以被修飾以產(chǎn)生特定的降解性和功能性，因此合成水凝膠具有更長的使用壽命、更高的吸水能力和更高的凝膠強(qiáng)度，即使在溫度劇烈波動(dòng)的情況下依然能夠保持穩(wěn)定。

水凝膠的三維聚合物網(wǎng)絡(luò)能夠吸收大量的水或生物流體。當(dāng)形成水凝膠結(jié)構(gòu)的聚合物中具有大量親水基團(tuán)時(shí)， 如 -OH、-CONH、-COOH和 -SO3H，水凝膠表現(xiàn)出高度親水性，結(jié)合周圍水環(huán)境的性質(zhì)，凝膠可以在不同程度上被水合，有的甚至可以結(jié)合超過自身 90% 質(zhì)量的水。相反，具有疏水特性的聚合物網(wǎng)絡(luò)，例如聚乳酸（poly lactic acid，PLA） 或 聚 乙 丙 交 酯（poly lactide-coglycolide，PLGA），則吸水能力有限，一般均低于凝膠自重的 10%。雖然水含量決定了其各自獨(dú)特的理化性質(zhì)，但總體而言，具有高含水量和低表面張力性質(zhì)的水凝膠比其他任何種類的合成生物材料都表現(xiàn)出更好的生物相容性和生物可降解性。

水凝膠可以通過多種經(jīng)典化學(xué)方式合成：包括一步反應(yīng)，例如多官能單體的聚合和平行交聯(lián)，具有反應(yīng)性基團(tuán)的聚合物分子的合成及其交聯(lián)等多步過程，以及使聚合物與合適的交聯(lián)劑反應(yīng)等。經(jīng)科學(xué)家設(shè)計(jì)并合成的聚合物水凝膠往往還具有響應(yīng)外界化學(xué)和生物學(xué)刺激的特性。不斷發(fā)展的水凝膠制備技術(shù)促進(jìn)了生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的巨大進(jìn)步，越來越多的研究者不僅在診斷成像、組織工程等方面進(jìn)行了探索應(yīng)用，而且也廣泛地開展了一系列以水凝膠作為藥物遞送系統(tǒng)的研究。

聚合物交聯(lián)時(shí)形成的孔隙使得無論是親水性藥物還是疏水性藥物都可以高效穩(wěn)定地裝載其中。當(dāng)聚合物水凝膠連接了多種配體被化學(xué)修飾后，還可以用于主動(dòng)靶向的藥物遞送。根據(jù)交聯(lián)網(wǎng)格在溶脹時(shí)的尺寸大小控制了不同粒度制劑的釋放速度，降低了藥物在被遞送的過程中過早泄漏的風(fēng)險(xiǎn)，這也是水凝膠十分突出的優(yōu)點(diǎn)。簡單有效的裝載及載藥后的物理穩(wěn)定性使得水凝膠同樣適用于基因和蛋白質(zhì)的遞送，它們與生物大分子形成復(fù)合物，不僅簡化了遞送方式，還使蛋白質(zhì)能夠保持正確的形態(tài)，確保了其生物活性。在給藥方式上，水凝膠不再局限于傳統(tǒng)的口服和靜脈注射的全身給藥方式，還可以通過黏膜、腔道、經(jīng)皮等局部給藥方式以起到局部治療甚至是全身治療的作用。

當(dāng)用作腫瘤術(shù)后的局部治療手段時(shí)，水凝膠不僅具有局部給藥系統(tǒng)的一般優(yōu)勢(shì)，還具有以下多方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：1）除了傳統(tǒng)水凝膠的給藥形式（如涂抹或植入），還針對(duì)腫瘤術(shù)后的特點(diǎn)開發(fā)出新的原位形成凝膠（如注射用水凝膠和噴霧型水凝膠），簡化藥物遞送的同時(shí)也使操作更加便捷安全；2）多種智能高分子材料制成的水凝膠可以響應(yīng)不同內(nèi)部刺激（如酸堿度、溫度、離子強(qiáng)度等）和外部條件（如光、電場(chǎng)等），實(shí)現(xiàn)可控釋藥；3）除了遞送藥物的基本功能，該類水凝膠還有助于術(shù)后組織重建，例如具有適當(dāng)機(jī)械強(qiáng)度的水凝膠可填補(bǔ)術(shù)后空腔，具有流變性能的水凝膠可以覆蓋至不平整創(chuàng)面的任何死角；4）可以包載多種類型的治療劑，將不同治療方法結(jié)合為一體，尤其是當(dāng)包載免疫治療劑時(shí)不僅在局部起效，還可以發(fā)揮全身免疫的作用，增強(qiáng)抗復(fù)發(fā)抗轉(zhuǎn)移的功效。

本文總結(jié)了近 5 年發(fā)表的相關(guān)研究成果（見表1），發(fā)現(xiàn)用于腫瘤術(shù)后的水凝膠主要類型有 3 種：傳統(tǒng)植入型、原位成膠的注射用型和原位成膠的噴霧型（見圖 1），其中，考慮到腫瘤切除術(shù)后的環(huán)境特點(diǎn)和用藥局限，原位成膠的水凝膠最具應(yīng)用前景，本文將對(duì)相關(guān)代表性研究做重點(diǎn)描述。

1傳統(tǒng)植入型凝膠

傳統(tǒng)植入型凝膠在體外已被制備成具有一定的形狀和體積的制劑，使用時(shí)整個(gè)固體凝膠經(jīng)植入放置在創(chuàng)面上，然后閉合傷口即可。這種植入型凝膠多為“支架型”結(jié)構(gòu)水凝膠，特點(diǎn)之一在于具有更好的機(jī)械強(qiáng)度，被植入后可有效地支撐術(shù)后空腔，有助于組織重建，尤其適用于乳腺癌術(shù)后。Wu 等構(gòu)建了 RADA16-I 肽支架型水凝膠，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，支架在皮下植入后形成圓形團(tuán)塊，輕輕按壓后仍保持其形狀，滿足了女性在乳腺切除后的塑形需求。植入型凝膠的另一特點(diǎn)在于凝膠的基質(zhì)材料更加穩(wěn)定和安全。哈佛大學(xué)的 Park 等使用透明質(zhì)酸制備的水凝膠支架既可以達(dá)到緩慢釋放藥物的效果，又對(duì)人體無害。為了驗(yàn)證它的穩(wěn)定性和生物相容性，將水凝膠支架進(jìn)行熒光標(biāo)記后，分別放置在乳腺癌模型小鼠的腫瘤切除部位以及正常小鼠的皮下部位，發(fā)現(xiàn)它可在 5 周內(nèi)開始降解，12 周內(nèi)完全吸收，植入后 12 h 和 15 周進(jìn)行組織病理學(xué)分析，結(jié)果表明，植入部位組織無異常，提示其具有良好的生物可降解性和生物安全性。

為了滿足不同部位水凝膠植入的需求，3D 打印技術(shù)也被用于制備水凝膠。例如 Cho 等運(yùn)用了3D 打印中熔融沉積技術(shù)精密構(gòu)建直徑 16 mm、厚度2 mm，攜帶紫杉醇和雷帕霉素的凝膠盤，作為卵巢癌術(shù)后根除殘留腫瘤組織和防止腹膜粘連的局部用藥。Luo 等以海藻酸鹽-多巴胺偶聯(lián)物為主體材料經(jīng) 3D 打印得到的支架凝膠具有良好的柔韌性，在彎曲、滾動(dòng)和拉伸的連續(xù)過程之后，都可以恢復(fù)到其原始形狀。而且支架內(nèi)含孔徑大于 1 mm 且孔隙率約為 90% 的大孔幫助血管生成，對(duì)于長期的大體積乳房重建有最佳效果。

然而傳統(tǒng)的植入型凝膠用于腫瘤術(shù)后的局部治療時(shí)存在相當(dāng)多的局限性，最大的問題就是難以完美匹配術(shù)后的創(chuàng)面。創(chuàng)面一旦不夠平整、光滑，填充固體凝膠后，依然存在著微小空腔和死角，不能實(shí)現(xiàn)完全覆蓋給藥。因此，植入型凝膠制劑最大的優(yōu)勢(shì)在于支撐與塑形，但其用于完全清除殘留的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而抑制腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移時(shí)具有明顯不足。

2原位形成水凝膠

原位形成水凝膠（in situ forming hydrogels）又稱即型水凝膠、在位水凝膠，是指將其以溶液或半固體狀態(tài)給藥，當(dāng)接觸用藥部位的機(jī)體生理?xiàng)l件或受到其他環(huán)境因素的影響后，即發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成半固體凝膠狀態(tài)的制劑。“溶膠-凝膠”的轉(zhuǎn)變過程也是原位形成水凝膠的核心，溫度、酸堿度、光、電、壓力等都可以是觸發(fā)轉(zhuǎn)變的因素，這取決于所用基質(zhì)材料的敏感性。在遞送藥物方面，它比傳統(tǒng)水凝膠有著更大的優(yōu)勢(shì)：1）液體形式給藥更完美地全覆蓋創(chuàng)面，與作用部位緊密接觸；2）根據(jù)環(huán)境響應(yīng)成膠，成膠后具有一定黏著性，長時(shí)間釋藥；3）給藥方便且劑量可控。因此，原位形成水凝膠是目前研究最多，應(yīng)用最廣泛的腫瘤術(shù)后局部使用的凝膠，其中注射用和噴霧型 2 種給藥方式最具代表性。

2.1 注射用的原位凝膠

注射用的原位凝膠最大的特點(diǎn)在于給藥裝置的簡單：借助常見的醫(yī)用注射器即可完成整個(gè)給藥的過程，在乳腺腫瘤、腹腔腫瘤、皮膚腫瘤、腦腫瘤等術(shù)后均可使用。從近年發(fā)表的文獻(xiàn)中可以發(fā)現(xiàn)，研究人員不僅結(jié)合了原位形成水凝膠和注射用的雙重優(yōu)勢(shì)，還更多地考慮到不同腫瘤術(shù)后的環(huán)境特點(diǎn)，開發(fā)了具有特定優(yōu)勢(shì)的術(shù)后注射用的水凝膠。

一些腫瘤術(shù)后易形成形狀不規(guī)則的空腔和不平整的創(chuàng)面，為了滿足術(shù)后給藥盡可能全覆蓋的目的，Wu 等以 α-環(huán)糊精和聚乙二醇化 Fe3O4 為主要基質(zhì)材料制備了自組裝的超分子磁性水凝膠（magnetic supramolecular hydrogel，MSH），實(shí)現(xiàn)了剪切稀化（shear-thinning）和熱可逆的“溶膠-凝膠”轉(zhuǎn)變的性能，賦予了凝膠的可注射性。凝膠中除了聚乙二醇化 Fe3O4 作為熱療劑，還包載了小分子化療藥阿霉素，共同預(yù)防乳腺癌小鼠模型中的腫瘤復(fù)發(fā)。當(dāng)MSH 被均勻地注射到術(shù)后傷口上并且暴露于交流磁場(chǎng)時(shí)，流動(dòng)的 MSH 可以與形狀不規(guī)則的術(shù)腔無死角地完美匹配。“溶膠-凝膠”轉(zhuǎn)變過程中磁性納米粒子介導(dǎo)的感應(yīng)熱不僅觸發(fā)雙層包封的阿霉素釋放，還提供了熱誘導(dǎo)細(xì)胞損傷的作用。類似地，Gao 等開發(fā)的磁性水凝膠不僅將化療和熱療融為一體，還具有一定自我修復(fù)的保形能力，包載的阿霉素可以響應(yīng) pH 值而釋放，適用于乳腺腫瘤術(shù)后的局部抗復(fù)發(fā)。

在腦部腫瘤的治療手段中，大規(guī)模的徹底手術(shù)切除通常是不可實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)橥紩?huì)波及到腫瘤主體之外的腦實(shí)質(zhì)、腦干、間腦和控制語言、運(yùn)動(dòng)和感覺的新皮質(zhì)區(qū)域，而且浸潤性腫瘤細(xì)胞總是保留在周圍的腦實(shí)質(zhì)中，導(dǎo)致晚期腫瘤復(fù)發(fā)。美國FDA 批準(zhǔn)的 Gliadel? 是一種載有卡莫司汀的聚合物薄片，作為腦腫瘤治療中的局部藥物遞送，但釋藥時(shí)間短和局部副作用是其在應(yīng)用時(shí)的重大局限。由此可見，術(shù)后的局部給藥需要兼顧殺滅腫瘤細(xì)胞和保護(hù)組織的雙重平衡。Zhao 等開發(fā)了可光聚合的PEG-二甲基丙烯酸酯水凝膠用來遞送紫杉醇 PLGA納米粒，用其治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）。該凝膠在注射后經(jīng) 400 nm 的光照射即可聚合、立即形成填充整個(gè)空腔的固體凝膠。適宜的機(jī)械強(qiáng)度使其在腦內(nèi)具有良好的相容性，注射 4 個(gè)月后，小鼠的耐受性良好。以 GBM 原位荷瘤小鼠為模型的藥效學(xué)研究中，經(jīng)腫瘤切除后給予載藥凝膠治療，超過 50% 的小鼠的生存期得以延長。

95% 的腹腔腫瘤患者在腹腔腫瘤術(shù)后出現(xiàn)腹膜粘連的現(xiàn)象，引起一系列并發(fā)癥。所以，在設(shè)計(jì)用于腹腔腫瘤術(shù)后的注射用水凝膠時(shí)，重點(diǎn)要考察的就是凝膠的抗粘連效果。Lee 等用透明質(zhì)酸和羧甲基纖維素鈉交聯(lián)制備了水凝膠用于腸癌術(shù)后，在（Sprague-Dawley）大鼠體內(nèi)進(jìn)行抗粘連效果評(píng)分，結(jié)果顯示高黏度的水凝膠在作用部位的保留時(shí)間更長，起到更好的防止腹內(nèi)粘連的效果，也有助于內(nèi)載的化療藥物奧沙利鉑釋放。在另一項(xiàng)大鼠腹膜內(nèi)給藥后的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究中，包載奧沙利鉑PLGA 微粒的水凝膠給藥組顯示出比單獨(dú)給予奧沙利鉑溶液組更低的血藥峰濃度、更長的滯留時(shí)間和更好的生物利用度。除了防粘連，腹腔內(nèi)注射用原位成膠系統(tǒng)還需減少和腹腔內(nèi)其余正常組織的接觸，避免損傷。Chen 等將阿霉素裝入 N-異丙基丙烯酰胺（HACPN）熱敏水凝膠中，不僅考察其抗腫瘤效果，更著重考察其對(duì)正常組織的影響。體外表征實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證明低溫時(shí)水凝膠以自由流動(dòng)的溶液形式存在，當(dāng)升至 37℃時(shí)，即可發(fā)生“溶膠 - 凝膠”轉(zhuǎn)變。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證明了當(dāng)凝膠被注射進(jìn)腹腔后可快速成膠，未曾溢出，不會(huì)損傷正常組織。

注射用的原位凝膠不僅在實(shí)驗(yàn)室開展了廣泛研究，而且已有進(jìn)入臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品。OncoGelTM是 Micromed 公司基于 ReGel? 這種溫度敏感型的生物可降解凝膠材料開發(fā)了一種局部用紫杉醇制劑，具有靶向緩釋的特點(diǎn)。ReGel? 是 PLGA-PEGPLGA 的商品名，是一種三嵌段型的高分子聚合材料，其本身具有良好的生物相容性和溫度敏感的特點(diǎn)，在較低的溫度可以保持液體流動(dòng)狀態(tài)，在 2 ~15℃可以轉(zhuǎn)化為凝膠，并且對(duì)難溶性藥物具有一定的增溶效果，因此被廣泛用于藥物的局部遞送，可用于顱內(nèi)、眼內(nèi)、皮下、肌肉等部位。在對(duì) OncoGelTM 的非臨床藥效學(xué)考察中，Gok 等選用 CRL-1666 大鼠脊髓腫瘤轉(zhuǎn)移模型設(shè)計(jì)了 3 個(gè)實(shí)驗(yàn)：1）OncoGelTM 作為手術(shù)切除后輔助化療用藥；2）OncoGelTM 與放療相結(jié)合用于腫瘤手術(shù)切除后；3）OncoGelTM 與放療聯(lián)合作為非手術(shù)的治療方案。抗腫瘤藥效以 BBB 評(píng)分（Basson Beattie&Bresnahan locomotor rating scale，BBB scale）和動(dòng)物生存率作為定量考察指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在實(shí)驗(yàn) 1 中，2 項(xiàng)指標(biāo) OncoGelTM+ 手術(shù)組均優(yōu)于單一手術(shù)組；在實(shí)驗(yàn) 2 中，OncoGelTM+ 放 療 + 手術(shù)組的 BBB評(píng)分和生存率優(yōu)于手術(shù) + 放療組；在實(shí)驗(yàn) 3 中，OncoGelTM+ 放療組效果優(yōu)于單獨(dú)放療組。目前 OncoGelTM 在美國已經(jīng)進(jìn)行了 2 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，目前都已經(jīng)完成并給出結(jié)論。2 項(xiàng)臨床試驗(yàn)均被設(shè)計(jì)成劑量爬坡試驗(yàn)，試圖探究 OncoGelTM 在人體內(nèi)的安全性和耐受性以及初步藥效學(xué)。但是，臨床試驗(yàn)中 OncoGelTM 只側(cè)重了局部給藥形式而不是強(qiáng)調(diào)用于術(shù)后，且因?yàn)橐恍┢渌驔]有繼續(xù)開展，所以在此不做詳細(xì)說明。

2.2噴霧型原位凝膠 

噴霧型凝膠在使用時(shí)需借助小型噴霧器，噴灑在創(chuàng)面上即可形成一層厚度均一的薄膜凝膠，特別適用于創(chuàng)面較大的腫瘤切除術(shù)后，既能全面覆蓋傷口起到止血和保護(hù)組織的功效，又能均勻釋藥且易降解。

Shao 等將黑磷納米片包載于聚丙交酯-PEG類生物相容可降解的熱敏水凝膠中，構(gòu)建出一種用于腫瘤術(shù)后的新型光熱光動(dòng)力治療系統(tǒng)。黑磷納米片在近紅外條件下具有高吸收和高光熱轉(zhuǎn)化的效率，均勻分布在熱敏基質(zhì)材料里時(shí)可通過近紅外誘導(dǎo)完成“溶膠-凝膠”的快速轉(zhuǎn)變，而且在體內(nèi)生理環(huán)境中最終可以降解為無害的磷酸鹽。在荷瘤裸鼠的手術(shù)創(chuàng)面上噴涂溶膠，用 808 nm 的近紅外輻射，液體快速凝膠化，在傷口上形成凝膠化膜。持續(xù)輻射 30 s，凝膠溫度迅速升至 58.5℃，充分達(dá)到了光熱殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，且抗菌防感染。

Chen 等開發(fā)了一種噴霧型免疫治療纖維蛋白凝膠，用于抑制手術(shù)后局部腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)端腫瘤的發(fā)展。纖維蛋白凝膠是國內(nèi)外已批準(zhǔn)的材料，由纖維蛋白原和凝血酶相互作用形成，具有出色的生物相容性。纖維蛋白原和凝血酶分別貯存在一個(gè)雙儲(chǔ)液噴霧器，使用時(shí)噴霧溶液中二者一經(jīng)混合，會(huì)迅速在傷口處形成凝膠狀的纖維蛋白，有助于止血并促進(jìn)傷口愈合。與此同時(shí)，噴霧里的“aCD47@CaCO3”納米顆粒也會(huì)一步到位凝固在凝膠內(nèi)，直接作用于傷口。CaCO3 納米顆粒充當(dāng)免疫調(diào)節(jié)療法的釋藥庫以及質(zhì)子清除劑，它在呈現(xiàn)微酸性的傷口及腫瘤微環(huán)境里被逐漸溶解，釋放其中的抗 CD47藥物；當(dāng)傷口及潛在腫瘤的弱酸環(huán)境被碳酸鈣“中和”后，還可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的活性，加強(qiáng)它們清除體內(nèi)異物的能力。在接受了手術(shù)切除的晚期黑色素瘤小鼠中，噴霧凝膠治療組的小鼠有半數(shù)未被再檢測(cè)到殘余的腫瘤細(xì)胞，術(shù)后生存時(shí)間至少達(dá)到 60 d。在腫瘤轉(zhuǎn)移的模型小鼠中，手術(shù)局部使用噴霧凝膠后，遠(yuǎn)端的腫瘤生長也得到了抑制，說明免疫系統(tǒng)中的 T 細(xì)胞也會(huì)被這種治療性凝膠激活，攻擊潛在的、轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮全身的治療作用。

3總結(jié)與展望

水凝膠制劑作為腫瘤術(shù)后局部遞藥系統(tǒng)已成為近年來抗腫瘤藥物遞送研究的熱門方向，研究者們將水凝膠自身特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)與臨床需求結(jié)合起來，開發(fā)出了可植入的水凝膠、具有剪切變稀性質(zhì)的水凝膠以及通過注射或噴霧等方式給藥的原位形成水凝膠。研究者們還通過對(duì)基質(zhì)材料的設(shè)計(jì)來賦予凝膠多種理化性質(zhì)以適用不同術(shù)后環(huán)境，通過對(duì)包載治療劑的搭配組合實(shí)現(xiàn)了化療、光熱治療、免疫治療等多種途徑相結(jié)合的抗腫瘤目的，尤其是一些包載腫瘤疫苗的水凝膠不僅可以發(fā)揮局部防復(fù)發(fā)的作用，還能激活免疫系統(tǒng)，達(dá)到全身抗轉(zhuǎn)移的效果，這可能是未來應(yīng)用的一個(gè)重要趨勢(shì)。此外一些先進(jìn)制備技術(shù)和精密裝置的引入，也有助于簡化和規(guī)范局部抗腫瘤的凝膠制劑的制備與使用。

然而，用于腫瘤術(shù)后治療局部遞藥水凝膠的研究仍有不足之處，比如這些水凝膠雖然在各種嚙齒類動(dòng)物腫瘤模型上得到了抗腫瘤有效性的驗(yàn)證，在考察體內(nèi)藥效時(shí)多用皮下異位腫瘤模型，術(shù)后給藥操作簡單，但是異位腫瘤模型的主要局限性在于缺乏腫瘤特異性微環(huán)境，未來的研究發(fā)展中還需在原位腫瘤模型中進(jìn)一步試驗(yàn)。而且現(xiàn)在少有對(duì)此類凝膠制劑在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)相關(guān)研究，也缺乏長期安全性的跟蹤報(bào)道。

另外，用于腫瘤術(shù)后局部遞藥的水凝膠的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用前景同樣充滿挑戰(zhàn)。首先，結(jié)合多種治療策略、包載多種治療劑的水凝膠遞送系統(tǒng)雖然發(fā)揮了很好的抗復(fù)發(fā)和抗轉(zhuǎn)移效果，但是其體系設(shè)計(jì)過于復(fù)雜，對(duì)于產(chǎn)品的放大制備以及質(zhì)量控制都是巨大的挑戰(zhàn)。將簡單的水凝膠制劑和已上市的藥物制劑組合使用可能更具應(yīng)用前景。其次，各種智能響應(yīng)型水凝膠雖然顯示出局部釋藥的可控性，但是在單位時(shí)間內(nèi)藥物的釋放量仍難以精確控制，尤其是用于術(shù)后的傷口，對(duì)藥物釋放行為的精確性的要求更高，例如，應(yīng)避免過多的藥物突釋而影響傷口愈合。因此，如何改善智能響應(yīng)型水凝膠的材料性能，提升藥物釋放量及釋放速率的精確性，是轉(zhuǎn)化研究中需重點(diǎn)解決的問題之一。最后，提高水凝膠在臨床使用的便利性也是設(shè)計(jì)中需要考慮的，例如，有些注射用原位凝膠在針頭內(nèi)過早成膠，應(yīng)設(shè)計(jì)在更精確溫度下膠化的膠凝劑，將有助于降低臨床風(fēng)險(xiǎn)。

總之，局部遞藥的水凝膠在腫瘤術(shù)后治療方面雖然取得了很大進(jìn)展，但從腫瘤治療藥物臨床轉(zhuǎn)化的角度上講，局部用水凝膠還不能完全替代現(xiàn)有的輔助治療手段。目前，將其作為現(xiàn)有術(shù)后輔助治療手段的補(bǔ)充可能更具有前景。 

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