博士，教授，博士生導師。2016 年以特聘研究員被引進中國藥科大學，現就職于藥學院。2005 年獲中國協和醫科大學藥理學博士學位，2005-2008 年在北京大學基礎醫學院藥理學系任講師，2008-2011 年在美國俄克拉荷馬大學醫學院醫學系進行博士后研究，2011 年起在美國俄克拉荷馬醫學研究所免疫學和腫瘤生物學系、心血管生物學系任研究科學家。現為美國科學促進會、美國實驗病理學會、中國藥理學會和中國藥學會等學會會員。同時擔任 European Journal of Pharmacology、Diabetes & Metabolism、Clinical andExperimental Pharmacology and Physiology、Diabetes，Obesity and Metabolism 等多個 SCI 收錄雜志特約審稿人。近 5 年來在國際權威期刊如 Nature Communications、Diabetes、Circulation Research、Autophagy、AmericanJournal of Pathology、Gene & Development 等雜志發表論文多篇。

蔡東成，劉紅霞，劉丹媚 ，郝海平，何朝勇*

（中國藥科大學藥學院，江蘇 南京 210009；中國藥科大學天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室，江蘇 南京 211198）

[摘要]動脈粥樣硬化性心血管疾病是目前全球發病率和死亡率最高的疾病之一。脂質代謝紊亂是動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要獨立風險因素。近年來，降脂藥物市場出現了很多創新藥物，脂質代謝基礎研究也有許多新的進展。通過對脂質代謝以及相關的藥物靶點的最新研究進展進行詳細的闡述，為動脈粥樣硬化性心血管疾病的治療提供一個新的思路。

脂質代謝紊亂是指由于遺傳、代謝或者轉運異常導致的血液中一種或者多種血脂超出正常范圍的狀態。高脂血癥主要是指血漿中膽固醇（cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）高于正常范圍和血漿高密度脂蛋白-膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）低于正常范圍的癥狀。高脂血癥促進脂質在動脈內皮下大量沉積導致動脈粥樣硬化斑塊的形成，晚期動脈粥樣硬化斑塊易于破裂形成血栓，堵塞冠脈或腦血管造成心梗或腦卒中。大量的基礎實驗和臨床醫學研究證明，高脂血癥是導致動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD) 的重要風險因素之一。 

目前臨床上常用的降脂藥物有他汀類、貝特類和煙酸類藥物。在過去的 20 年中，他汀類藥物一直是用于治療高脂血癥的首選藥物，其降低 TC 和LDL-C 水平的同時升高 HDL-C 水平。但他汀類藥物也有一系列副作用，會造成血糖升高、肌肉酸痛，長期服用也可能造成橫紋肌溶解、肝腎毒性等副作用。目前已有的降脂療法對特定患者人群無法達到預期療效，新的藥物組合療法正被運用于臨床，同時具有新的作用機制的降脂藥物和新的藥物靶點也被逐漸確證發現，本文根據膽固醇在體內吸收、合成、轉運及 TG 合成規律綜述了脂質代謝和降脂藥物以及相關藥物靶標的最新研究進展。

1膽固醇代謝調節及相關藥物

1.1 膽固醇吸收調節及藥物

人體獲得膽固醇的主要途徑是通過自身內源性合成和從飲食中經小腸吸收，機體每種細胞幾乎都可以利用乙酰輔酶 A 為原料合成膽固醇，但是從飲食中的獲得則更為直接。小腸中吸收膽固醇的主要來源有：食物、經肝腸循環的膽汁和脫落的小腸上皮細胞中的膽固醇，因此阻斷小腸中膽固醇的吸收可以直接并有效降低血漿中膽固醇的水平。

1.1.1 膽汁酸螯合劑 經肝腸循環的膽汁中攜帶大量的膽固醇，是由肝臟細胞 ATP 結合轉運蛋白 G5/G8（ATP-binding cassette subfamily G5/G8）外排到膽汁中。人體每天外排到膽汁中的膽固醇約 800 ~ 1200 mg，大多以游離形式存在，被小腸上皮細胞直接吸收。膽汁酸螯合劑如考來烯胺可以阻止膽汁酸或膽固醇從腸道吸收，促進膽汁酸或膽固醇隨糞便排出，從而降低膽固醇水平。

1.1.2 NPC1L1 與依折麥布 2004 年 Altmann 等通過生物信息學結合基因敲除技術發現 Niemann-PickC1 like 1（NPC1L1）蛋白高效介導膽固醇的吸收過程，如圖 1 所示，其主要表達在小腸黏膜刷狀緣細胞膜上。NPC1L1 敲除小鼠與野生型小鼠相比膽固醇吸收效率下降約 70%，而對其他脂類分子的吸收基本不變。依折麥布（ezetimibe）是基于此靶點上市并進入臨床使用的唯一藥物。在臨床使用上依折麥布和他汀類藥物的作用機制互補，同時使用可以減少膽固醇的吸收和內源性膽固醇的合成，同時可以升高 HDL-C 水平。SHARP 和 IMPROVE-IT兩項臨床研究表明，辛伐他汀與依折麥布聯合用藥相比較于辛伐他汀單獨使用，可以使心血管事件分別下降 17% 和 7%，并且表現出較好的安全性，這為高脂血癥的臨床治療及 ASCVD 的防控提供了新的治療思路。

1.1.3 抑制膽固醇吸收新靶點 2018 年 Zhang 等 [11]在對我國新疆地區進行流行病學調查時發現，以牛羊肉、奶制品為主要食物的哈薩克族冠心病的發病率比漢族及維吾爾族低，且血漿中 LDL-C 水平也較低。全基因組外顯子測序發現，家系中 LDL-C 低水平成員的 LIM Domain and Actin Binding 1（LIMA1）基因的一個雜合移碼缺失突變為 K306fs，基于LIMA1 基因敲除小鼠研究發現，LIMA1 蛋白可以與 NPC1L1 蛋白和肌球蛋白 Vb 相互作用介導膽固醇在小腸的內吞。LIMA1 基因的功能缺失性突變使NPC1L1 蛋白功能受阻，膽固醇在小腸吸收減少。因此，阻斷 LIMA1 與 NPC1L1 蛋白間的相互作用為降低膽固醇吸收藥物的研發提供了新的方向和思路。 

如圖 1 所示，膽固醇在被吸收進入細胞之后，大部分會被酰基輔酶 A: 膽固醇酰基轉移酶（acylCoA: cholesterol acyltransferase，ACAT）催化形成膽固醇酯以脂滴的形式儲存在細胞中。研究發現ACAT2 敲除小鼠從飲食中獲取膽固醇能力下降，同時肝臟和小腸中膽固醇酯的含量也明顯降低，而敲除 ACAT1 對肝臟和小腸的膽固醇吸收沒有明顯影響，因此 ACAT2 可以作為膽固醇吸收抑制劑的潛在靶標。

1.2 抑制膽固醇內源性合成及相關藥物 

他汀類藥物是目前臨床上應用最為廣泛的降膽固醇藥物，其作用靶點是羥甲基戊二酸單酰輔酶 A 還 原酶（hydroxy methylglutaryl coenzyme Areductase；HMGCR）這一膽固醇合成過程中的關鍵限速酶（如圖 2 所示）。他汀類藥物化學結構中開環羥基酸部分與 HMG-CoA 結構類似，但其與 HMGCR 的親和力遠高于 HMG-CoA，進而競爭性地抑制二羥基甲基戊酸的生成，抑制膽固醇的合成。此外，他汀類藥物在降低膽固醇之后會反饋性地升高肝臟中低密度脂蛋白受體（low-densitylipoprotein receptor，LdlR）的水平，增強肝臟對血液中 LDL-C 的攝取，使血漿中 LDL-C 處于較低的水平。洛伐他汀是由美國默克公司開發并于 1987年上市的第 1 個他汀類藥物，目前他汀類藥物已經發展到第 2 代，在臨床上也取得了巨大的成功。 

1.2.1 促進羥甲基戊二酸單酰輔酶 A 還原酶降解 雖然他汀類藥物取得了巨大的成功，但是長期使用他汀類藥物會使 HMGCR 的水平以負反饋的方式代償性升高。當細胞內膽固醇的水平較低時，細胞內固醇調節元件蛋白（sterol regulatory elementbinding proteins，SREBP）被激活，發揮轉錄因子活性，進入細胞核內，上調膽固醇合成相關基因的表達，同時，他汀對 HMGCR 的抑制導致細胞內羊毛甾醇和二氫羊毛甾醇的水平下降，二者可以促進 HMGCR 的降解，因此導致其在細胞內半衰期延長，蛋白水平升高，進而削弱他汀類藥物作用。當停藥之后，高水平的 HMGCR 會導致血脂的反跳性升高，出現停藥反應。基于此現象，Jiang 等在 HMGCR 降解機制的基礎上，篩選出一個促進HMGCR 蛋白降解的化合物 Cmpd 81，進一步研究發現 Cmpd 81 可以促進 HMGCR 的泛素-蛋白酶體途徑降解，減少他汀誘導的 HMGCR 蛋白累積。在小鼠模型中，Cmpd 81 單獨使用可降低膽固醇水平并減少 LdlR 敲除小鼠動脈粥樣硬化斑塊的形成；同時 Cmpd 81 和他汀藥物聯用可進一步降低膽固醇水平。這一研究也為提高他汀類藥物的作用，減少他汀類藥物副作用方面提供了新的思路和角度。

1.2.2 SREBP-SCAP 途徑抑制劑 細胞內脂質尤其是膽固醇的合成受到膽固醇調節元件結合蛋白（sterol-regulatory element binding protein，SREBP）的精密調控。SREBP 是內質網定位蛋白，當細胞內膽固醇水平升高時，SREBP 與固醇調節元件結合蛋白裂解激活蛋白（SREBP cleavage-activatingprotein，SCAP）結合，后者與 Insig（insulin-inducedgene）蛋白結合而將其錨定在內質網上為無活性的前體形式，當細胞內膽固醇水平降低時，SCAP 與Insig 蛋白解偶聯，SREBP 進而轉位到高爾基體被蛋白水解酶 S1P （Site-1 protease） 與 S2P（Site1protease）水解成為有活性形式的轉錄因子，進入細胞核內上調控制膽固醇合成相關基因和 LdlR 的表達（見圖 2）。實驗研究表明肝臟特異性敲除SCAP 或 S1P 可降低小鼠血漿中 TC 和 TG 水平。Tang 等通過篩選發現了 SREBP 特異性抑制劑白樺酯醇，其可以促進 SCAP 與 INSIG 的結合，抑制SREBP 的活化。體內實驗發現白樺酯醇可以降低高脂喂養的小鼠 TC 和 TG 水平，提高胰島素敏感性，并可以減少 LdlR 敲除小鼠動脈粥樣硬化斑塊的形成。此外，Lisa 等通過對內源性代謝物的篩選發現 25-羥基維生素 D 可以促進 SCAP 的泛素化修飾，導致其降解，進而降低 SREBP 的活化，并且此作用獨立于維生素 D 受體，說明了 25-羥基維生素 D 作為降脂藥物的可能性。

1.2.3 ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑 ATP-檸檬酸裂解酶（ATP citrate lyase，ACL）是存在于細胞漿中負責產生乙酰輔酶 A 的一種酶，如圖 2 所示，其催化檸檬酸和輔酶 A 分別轉化成草酰乙酸和乙酰輔酶 A。乙酰輔酶 A 是脂肪酸、膽固醇合成的初始原料，因此抑制 ACL 的活性可以降低膽固醇和脂肪酸的合成。bempedoic acid 是全球首個人工合成的 ACL小分子抑制劑，研究表明其可以抑制 ACL 活性并激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated proteinkinase，AMPK），動物實驗發現 bempedoic acid 降低膽固醇、TG 水平的同時抵抗動脈粥樣硬化的發生 [26]。臨床試驗中，bempedoic acid 同樣可以降低LDL-C 的水平，Ⅱ期臨床試驗發現其還可以降低患者高敏 C 反應蛋白的水平，具有良好的安全性和患者耐受性，并且與他汀類藥物聯用可以進一步降低LDL-C 水平。最新臨床試驗表明，對于他汀類藥物治療效果不佳的患者，bempedoic acid 治療可顯著降低 LDL-C 水平。目前該藥已經完成上市前的臨床試驗，相信在不久的未來，心血管疾病患者會有新的降脂藥物選擇。

1.3 膽固醇轉運及相關藥物

膽固醇在體內及細胞內處于高度動態平衡狀態，其代謝也受到精密調控。膽固醇除了由肝臟合成或者經食物吸收之外，其在體內也會經歷一系列的轉化過程。HDL 在介導膽固醇逆轉運過程中起著重要作用。HDL 主要由肝臟和小腸合成分泌。血漿中 VLDL 和 LDL 在 TG 水解的過程中，表面組分解離也可形成新生的 HDL。HDL 可以轉運肝外組織或細胞內過量的膽固醇，膽固醇在卵磷脂膽固醇脂酰轉移酶催化作用下生成膽固醇酯，成熟的 HDL 可以將膽固醇酯轉運到肝臟中，肝臟進一步代謝生成膽汁酸或者激素等。因此 HDL 可以抑制肝外組織或細胞如巨噬細胞內過多的膽固醇積累，防止泡沫細胞的形成，抑制動脈粥樣硬化的發生。此外，研究表明 HDL 具有抗氧化的功能。

1.3.1 膽固醇酯轉運蛋白抑制劑 膽固醇酯轉運蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）同樣由肝臟合成并分泌到血液中，其可以結合 HDL，將 HDL攜帶的膽固醇酯轉運到 VLDL 和 LDL 上。因此基于HDL 抗炎和膽固醇逆轉運的作用，抑制 CETP 活性以升高HDL水平，降低LDL水平的調脂策略被提出，CETP 抑制劑進入臨床試驗階段，由于高血壓副作用，2006 年輝瑞研發的 CETP 抑制劑 torcetrapib 臨床試驗宣告失敗。同樣，2012 和 2015 年羅氏和禮來先后終止了其 CETP 抑制劑的后續臨床試驗。2017 年 6 月默沙東宣布 CETP 抑制劑安塞曲匹（anacetrapib）Ⅲ期臨床研究到達終點。與安慰劑/阿托伐他汀組相比 anacetrapib/阿托伐他汀組的心血管事件發生率僅下降了 9%，因此默沙東隨后也放棄了對該藥物的繼續研發。基于抑制 CETP 活性，降低 LDL 水平升高 HDL 水平以降低心血管事件發病率的策略似乎需要進一步更加嚴謹科學的論證，CETP 的成藥性以及目前 CETP 抑制劑所表現出的脫靶效應也是藥物學家需要深入研究的方向之一。 

1.3.2 前蛋白轉化酶枯草溶菌素 9 抑制劑 肝細胞可通過細胞表面表達的 LdlR 攝取 HDL 和 LDL 攜帶的膽固醇及膽固醇酯。LDL 中主要的載脂蛋白ApoB100 可與 LdlR 結合形成復合物，復合物被內吞進入細胞內，在細胞內 LDL 與 LdlR 分離，膽固醇酯被水解生成膽固醇進一步生成膽汁酸或進入其他代謝途徑，而 LdlR 返回到細胞膜上進一步循環利用。前蛋白轉化酶枯草溶菌素 9（proproteinconvertase subtilize/kexin 9，PCSK9）是于 2003 年發現的與家族性高膽固醇血癥密切相關的一種蛋白。如圖 2 所示，PCSK9 可以競爭性地和肝細胞表面的LdlR 結合，并被內吞至細胞內，導致 LdlR 在細胞內被降解，使得肝臟攝取 LDL 減少，從而使血漿中膽固醇水平升高。因此抑制 PCSK9 的活性可以減少 LdlR 在細胞內的降解，增加肝臟對 LDL 的清除能力，使血液中膽固醇水平進一步降低。PCSK9也被認為是繼 HMGCR 之后最可靠的降脂藥物靶點。2015 年美國安進公司研發的 PCSK9 單克隆抗體evolocumab 被歐盟批準上市，緊隨其后，賽諾菲公司的 PCSK9 抑制劑獲批上市。臨床試驗數據表明 2種 PCSK9 抑制劑均可降低 LDL-C 水平，降低心血管事件的發生，表現出良好的耐受性和安全性。目前，很多醫藥公司如輝瑞、諾華等公司的 PCSK9的單克隆抗體以及小分子抑制劑處于臨床試驗階段，均在降低膽固醇領域顯示出良好的前景。PCSK9抑制劑的研發無疑是降血脂領域的一項突破，相信會有更多 PCSK9 抑制劑出現。

2調節三酰甘油水平及相關藥物

高 TG 血癥目前也被認為是發生心血管事件的重要風險因素之一。多項臨床研究均表明高水平TG 與冠心病患者全因死亡率升高密切相關。肥胖、糖尿病等心血管疾病高危人群同樣常伴隨有高 TG 血癥。目前臨床上使用的降 TG 藥物是貝特類和煙酸類藥物。貝特類藥物作用靶點是過氧化物酶體增殖劑激活受體 α（peroxisome proliferatorsactivated receptor α，PPAR-α），PPAR-α 可調節體內脂質代謝，其被激活之后，脂肪酸氧化增強，TG水平降低。目前已經上市的貝特類藥物有氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特等。煙酸類藥物屬于 B 族維生素類，大劑量使用時可以顯示出降脂作用。但是由于煙酸類藥物有皮膚潮紅和胃腸道等副作用，其應用也受到限制。

2.1 抑制三酰甘油合成

2.1.1 載脂蛋白 C-Ⅲ抑制劑 血液中的脂質需要與特定的載脂蛋白結合形成脂蛋白才能被運輸到機體的各個部位。載脂蛋白 C-Ⅲ（ApoC-Ⅲ）是由肝臟和小腸分泌，廣泛存在于富含 TG 脂蛋白（triglyceride-rich lipoproteins，TRL） 如 VLDL 和LDL 上的一類載脂蛋白，研究發現其可以抑制脂蛋白脂酶和肝脂酶的活性，減少 TG 被水解吸收。孟德爾隨機遺傳研究發現，人群中ApoC-Ⅲ基因功能缺失突變與亞臨床動脈粥樣硬化減少有關，多種族研究發現ApoC-Ⅲ基因功能缺失突變攜帶者的血漿TG 降低，HDL-C 水平升高，冠狀動脈粥樣硬化程度降低。基因測序工作發現ApoC-Ⅲ的錯義突變或其單克隆抗體可以降低小鼠血液循環中 TRL 的水平，因此 ApoC-Ⅲ蛋白可能作為降低 TG 的潛在靶點。Volanesorsen 是 Ionis Pharmaceuticals 公司研發的反義寡核苷酸藥物。臨床試驗研究發現其可以降低健康人和患者的 TG 水平。兩項Ⅲ期臨床試驗 APPROACH 和 COMPASS 均表現出良好效果，但是臨床試驗中發現 volanesorsen 可引起血小板減少，其上市之后的安全性仍需要關注。AROAPOC3 是 Arrowhead 公司研發的一種靶向 ApoC Ⅲ的 RNAi 療法，并且已獲得美國 FDA 批準用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征。除此之外，還有很多以 ApoC Ⅲ蛋白為靶點開發的反義寡核苷酸藥物、RNAi 療法、單克隆抗體等正處于研發階段。

2.1.2 血管生成素樣蛋白抑制劑  血管生成素樣蛋白（angiopoietin-like Proteins，ANGPTL）是一類由肝臟合成分泌的糖蛋白，ANGPTL 家族有 8 個成員，目前，ANGPTL3、ANGPTL4 和 ANGPTL8 均被發現與血脂代謝有關。研究表明 ANGPTL3 以不可逆的方式與脂蛋白脂酶結合，導致循環中乳糜微粒和VLDL 代謝增多。基于人群研究和基因組關聯研究發現 ANGPTL3 和 ANGPTL4 的無義突變均與循環低水平 TG 和心血管事件發生率降低有關。再生元公司的 ANGPTL3 單克隆抗體 evinacumab 和 Akcea 公司的反義核酸藥物 AKCEA-ANGPTL-LRx 目前處于臨床研究階段。根據臨床試驗數據表明，evinacumab可以降低健康人和家族性高膽固醇血癥患者的 TG和 LDL-C 水平，并在試驗中表現出良好的安全性和耐受性。并且進一步研究發現 evinacumab 降低LDL-C 水平的作用不依賴于 LdlR，為 LdlR 基因缺陷患者的降脂治療提供了新的選擇。 

目前，以他汀類藥物為主的降低膽固醇療法雖然在控制心血管疾病中取得了巨大成功，但是心血管疾病發病率仍居高不下，高 TG 血癥所帶來的心血管風險逐漸被認識。基于降低 TG 水平的療法也被用于臨床研究，除上述提到的降低 TG 新的藥物之外，omega-3 脂肪酸類藥物在臨床上也取得了不錯的降低 TG 的效果。

3結語與展望

血液中脂質成分復雜、動態且多變，并且受到遺傳、飲食習慣、環境等多種因素的影響。目前以干預糖脂代謝的方式降低心血管疾病的發生和發展已經成為常用的治療手段，并且隨著研究的不斷進展，從單純的降脂理念也逐漸轉變成為調整血脂水平，維持脂質代謝的動態平衡。近年來，降脂藥物領域也涌現出像 PCSK9 單克隆抗體、ANGPTL 反義寡核苷酸、NPC1L1 抑制劑等多種創新藥物，與脂質代謝相關的基因和靶點也不斷被發現確證。除上述提到的創新藥物之外，相關研究發現 AMPK 激動劑同樣可以降低血液中脂質水平，并可以減少高脂喂養 ApoE 敲除小鼠動脈粥樣硬化斑塊的形成，目前，AMPK 激動劑小檗堿正處于臨床研究階段。同時研究發現 AMPK 激動劑 AICAR 可以抑制炎癥信號，減少血管炎癥的發生。相信隨著脂質代謝的基礎研究和臨床研究的不斷深入，會有越來越多新的作用機制并且安全性良好的降血脂藥物走向臨床。

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