早年間的很多藥品注冊申報中提交的注冊工藝的完整性，以及真實性存在瑕疵，甚至有些資料缺失，這使得現場核查時無據可依。經歷多次現場檢查的人士與曾從事審評的人士都給了這樣的說法。2016年工藝自查核查前，藥品批文多達16萬件。

　　在多位醫藥界人士回溯中國醫藥產業發展時，關于藥品處方和工藝，存在這樣的普遍看法：在2015年，新一輪藥政系統大刀闊斧改革之前，尤其是2000年~2005年，藥品普遍存在注冊工藝與實際生產工藝不一致的現象，粗略估計遠超半數以上。

　　2016年8月，原國家食品藥品監督管理總局下發文件《關于開展藥品生產工藝核對工作的公告（征求意見稿）》，拉開了新一輪的工藝核查風暴。文件中寫道：“近年來，食品藥品監管部門在監督檢查中發現仍有部分2007年前批準上市的品種未按照批準的生產工藝組織生產、改變生產工藝不按規定研究和申報。”

　　2016年公告的工藝核查，是2015年藥政改革以來，核查風暴的第二彈。第一彈發生在2015年夏季，是關于臨床試驗數據的核查。

　　當年7月22日，原食藥總局發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，要求企業自查臨床實驗數據的真實性、完整性。這次核查被稱為“7.22核查”。國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心發布的《藥物臨床試驗數據核查階段性報告》（2015年7月~2017年6月）。報告顯示，截至2017年6月底，總局共發布7期公告，決定對2033個已申報生產或進口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗數據核查。其中，申請人主動撤回的注冊申請1316個，占64.7%；申請減免臨床試驗等不需要核查的注冊申請258個，占12.7%。在已核查的313個藥品注冊申請中，有38個注冊申請的臨床試驗數據涉嫌數據造假。

大躍進與“不一致”

　　進入生產階段都碰到 “注冊工藝”沒法生產出合格藥品的情況。為了能生產出合格藥品，藥企開始探索生產工藝，這意味工藝的變更。另外，為了工藝的保密，藥企會作出虛假工藝陳述、或者故意提交不完整的、參數模糊的注冊工藝。

　　多位經歷過核查的人士與曾從事審評的人士都向記者談到，盡管按照法規、文件，企業發生工藝變更都需要申請審批、備案，但實際主動提出變更申請備案的并不多。

　　2000年代，中國藥品研發經歷一輪大躍進。一位親歷了這二十年醫藥發展歷程的從業者向記者回憶了這樣的往事。2000年之前，研究所與藥企醫藥研發的工作相對扎實，2000年開始浮躁風刮起。一個十多人的研究所，一年可以完成幾十個新藥臨床前的資料。這些資料內容包括藥學研究、處方工藝等，簡而言之要完成藥品成品在實驗室的制備，并完整記錄相關參數數據。2002年，中國有6000多家藥企。

　　快速研發過程中，許多需要長期觀察的數據被壓縮在很短的時間內，突出表現在藥品穩定性研究的加速試驗和長期穩定性研究中。按照指導原則的要求，加速試驗和長期穩定性分別需要提供 1/2/3和 6個月、3/6/9/12/18和24個月的數據,很多研究所在一兩周內就完成相關試驗。

　　這樣的藥品研究資料創造了數量眾多的“藥品”，其中很大的部分是企業委托研究機構完成申報資料，由藥企提出注冊申請，或者研究機構拿到臨床試驗批件后，轉讓出售給藥企。

　　一家成立于1998年的公司，在2005年的報道中被寫道，這家公司成立6年左右時間完成近300個國家級新藥的臨床前研究，平均每年50個左右。

　　2016年，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）全年接收來自全國藥企的新注冊申請總數3779件，較2015年下降了54%。

　　當時中國對于新藥的定義為“未在中國上市銷售的藥品”，而國際的新藥定義是指此前未被研發發現的藥品。在醫藥行業數據服務平臺醫藥魔方的統計中，這家企業位列轉讓榜首。醫藥魔方曾統計過2000年至2013年的藥品臨床批件轉讓數據，不完全數據統計顯示，2005年藥品臨床批件的轉讓達到頂峰，為350件左右。2000年到2014年，化學藥品臨床批件的轉讓總數超過1000件。

　　上述受訪者講述道，2000年左右，一個4、5類新藥臨床前藥品注冊相關資料的轉讓價格平均在50萬元左右，到2005年左右僅值6萬元上下，甚至1萬多元也可以買到。

　　這些造出來的數據變成藥品申請潮水般涌向藥監部門，導致了此后十多年申請文件積壓。2015年，排隊等待審評的注冊數積壓達到頂峰，超過20000件。國家藥監局審評人手不足問題突出，如今，國家藥審中心的審評人員才超過600人。

　　這些積壓導致了審批堰塞湖的出現。2015年之前，藥品相關申請在進入審評審批環節前甚至要排隊數年，包括工藝變更的相關申請。

　　至于企業違規變更工藝，不履行申請的原因，在業界人士分析中包括：重大變更需要進行驗證，甚至臨床試驗驗證，企業不愿意付出時間成本與金錢成本。此外，所有變更申請審評審批排隊時間長。

　　對于工藝的變更，也多位受訪者都認為，除了極少數惡意變更，比如有藥企以廉價劣質輔料替代高價輔料，最終生產的藥品致人死亡這樣的變更外，大多數企業實際生產工藝盡管與注冊工藝不一致，但變更之后的生產工藝往往都是向著提升藥品質量，提高產量、降低成本等方向。

　　還有一種情況是，2000年批文躍進中，很多企業拿著買來的資料完成藥品注冊后，進入生產階段都碰到“注冊工藝”沒法生產出合格藥品的情況。為了能生產出合格藥品，藥企開始探索生產工藝，這意味工藝的變更。另外，為了工藝的保密，藥企會作出虛假工藝陳述、或者故意提交不完整的、參數模糊的注冊工藝。

　　此外，在幾輪藥典的更新中，出現藥典的工藝要求高于企業最早的注冊工藝情況。達到藥典要求意味著生產工藝也會改變……藥典是國家記載藥品標準、規格的法典。

　　一家頗具規模藥企的藥品國際注冊負責人士告訴記者，注冊工藝與生產工藝不一致的情況，在以前是有的，因為早些年，國內注冊申報材料里面關于產品生產工藝描述及工藝流程圖等部分，要求非常簡單，甚至有些工藝步驟都不體現，所以根據申報工藝不知道怎么具體操做，可以說是做不出來的。“另外就是有些產品工藝是很有難度的，出于技術保密原因，可能申報材料上的工藝跟實際生產工藝有些差異。按照申報工藝是生產不出來產品的，這種情況主要是一些工廠的特殊品種。”“實際生產和注冊工藝有偏差是大概率事件。因為過程的復雜性，和周期、人的因素，偏差影響有大有小。小的自行處理即可，大的必須申報。”一位醫藥界人士回顧注冊工藝與實際生產工藝不一致的往事時稱，“很多時候是文字的問題或工藝研究不到位。”“無論何種情況，記錄必須真實、完整。這是關鍵。”

多輪核查

　　早年間的很多藥品注冊申報中提交的注冊工藝的完整性，以及真實性存在瑕疵，甚至有些資料缺失，這使得現場核查時無據可依。

　　過去20年間，中國藥品監管機構對于藥品實際生產工藝進行了幾輪核查。

　　2005年，藥品注冊相關的核查第一次迎來“嚴格”的核查，盡管沒有明文規定，但電腦記錄的日志成為必查的項目。這在2015年“7.22”數據大核查開始變得更明確。上述人士還回憶道，很長一段時間內，藥品的檢查是靜態檢查。即檢查人員檢查藥企的生產記錄數據，對產品抽樣檢測。

　　一位經歷多次現場檢查的人士講述了2005年之前的檢查情況。檢查的主要內容是藥品生產中藥企記錄的原始數據，同時核查每部分數據獲得的時間。然而，在2005年開始核查電腦及日志文件之前，所謂的記錄造假方式就是更改電腦時間。

　　2006年8月，新華網報道引述時任國家藥監官員的話稱，近年來國內藥品研制不規范甚至研制造假、資料造假等行為較突出，已經給國家藥品安全帶來隱患。該報道稱，當年上半年，國家食品藥品監督管理局組織專項核查組對14家企業、131個品種進行了實地核查，發現并嚴肅查處了部分企業的造假行為。此外，國家食品藥品監督管理局在對已經受理但尚未批準的注冊申請進行重新復查中，申請人共撤回申請資料2320份。

　　2007年8月，原國家食品藥品監督管理局部署開展了注射劑類藥品生產工藝和處方核查工作，各省局對企業申報登記的生產工藝等相關資料進行了審查。總局在2016年工藝核對公告文件中這樣評價各省局的工作，“初步建立了注射劑生產工藝等資料檔案。”

　　2007年10月修訂實施的《藥品注冊管理辦法》規定批準藥品上市前應進行生產現場檢查，保障了技術審評部門核定的生產工藝的可行性。“藥品注冊過程中，藥品監督管理部門應當對非臨床研究、臨床試驗進行現場核查、有因核查，以及批準上市前的生產現場檢查，以確認申報資料的真實性、準確性和完整性。”辦法中要求。

　　2009　年11月，原食藥總局發布《關于加強基本藥物生產及質量監管工作的意見》文，要求對所生產的基本藥物的生產工藝和處方開展自查。要求各省藥監局組織開展轄區內基本藥物生產工藝和處方核查，建立核查工作檔案。基本藥物生產工藝及處方如有變更，企業必須按照國家局相關規定辦理補充申請注冊或備案手續。核查結果不符合要求的，企業不得組織生產。還要求各省局組織對轄區內基本藥物生產企業開展的監督檢查次數每年不應少于兩次。

　　工藝核查在實際操作中難度并不低。首當其沖的是，早年間的很多藥品注冊申報中提交的注冊工藝的完整性，以及真實性存在瑕疵，甚至有些資料缺失，這使得現場核查時無據可依。上述經歷多次現場檢查的人士與曾從事審評的人士都給了這樣的說法，此類說法在2016年工藝核查相關解讀與報道中并不鮮見。有數據顯示，2016年工藝自查核查前，藥品注冊批文多達16萬件。

　　動態核查，即對藥品生產全過程現場核查，從核查批次中抽樣檢測藥品質量。隨著動態檢查的深入，2007年后“批準上市的絕大多數藥品的實際生產工藝與批準的生產工藝是一致的。”2016年藥監部門對于開展藥品生產工藝核對工作公告中寫道。

新的時期

　　記者在原國家食品藥品監督管理總局檢索“工藝核對”，未發現2016年8月之后的相關文件與公告。幾乎在工藝核查同期，仿制藥開展一致性評價其中包括了生產工藝。截至2018年7月26日，有57個品種通過一致性評價

　　考慮種種實際情況，2016年的工藝核查公告作出分類處理：實際生產工藝與批準生產工藝一致、能夠保證藥品質量的，藥品生產企業應將自查情況報告與藥品生產工藝等資料一并歸檔，作為監管部門開展日常監管、現場核查的備查資料。

　　根據前述公告，發生工藝變更的根據“變更是否影響藥品質量”分情況處理：經研究驗證，生產工藝變化對藥品質量產生影響的，企業應立即停產；生產工藝變化對質量不產生影響的，可以繼續生產，但要補充申請。發生過影響藥品質量的生產工藝變更，但生產企業能夠確保產品安全有效的，符合相關情形的，可以暫不停產，但需要按要求提出相關補充申請。

　　前述相關情形指：相關品種在《藥品注冊管理辦法》2007年修訂實施前已經發生影響藥品質量的生產工藝變更，此后一直正常生產，生產工藝穩定且未發現安全性和有效性問題的；相關品種發生影響藥品質量的生產工藝變更，變更后的生產工藝屬于技術進步或創新的。

　　同時，該文件規定，2016年11月1日起，（原）國家食藥總局在飛行檢查中一旦發現“實際生產工藝與批準的生產工藝不一致的”，“按假藥論處”。

　　按照目前國家藥監局的機構設置，總局直屬的食品藥品審核查驗中心負責相關核查檢查工作；總局直屬藥品審評中心負責相關技術審評工作。直屬食品藥品檢定研究院負責檢驗工作。一般流程是，相關部門聯動。查驗中心現場核查的時候抽樣，交給檢驗機構，隨后相關檢驗核查數據交由藥審中心提出技術審評意見，由藥品注冊司完成審批。

　　記者在原國家食品藥品監督管理總局檢索“工藝核對”，未發現2016年8月之后的相關文件與公告。

　　幾乎在工藝核查同期，2016年3月，國務院辦公廳發文《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（下簡稱“《意見》”），開啟了仿制藥一致性評價。仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。

　　中國仿制藥占市場比重超過90%。《意見》要求化學藥品新注冊分類實施前（即2016年3月4日前）批準上市的仿制藥，凡未按照與原研藥品質量和療效一致原則審批的，均須開展一致性評價。國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥口服固體制劑，應在2018年底前完成一致性評價，其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應在2021年底前完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。

　　仿制藥一致性評價中包括了“處方工藝”相關要求，因而通過一致性評價的藥品，就意味著完成了注冊工藝與生產工藝的一致工作。截至2018年7月26日，有57個品種通過一致性評價。

　　此外，關于藥品注冊中的“工藝”，2017年10月，原國家食品藥品監督管理總局下發征求《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》意見，在申報資料要求中寫道，“生產工藝表述的詳略程度應能使本專業的技術人員根據申報的生產工藝可以完整地重復生產過程，并制得符合標準的產品。”

　　事實上，上述“按照注冊工藝能生產出合格藥品”的要求早在2010年要求藥品注冊按照通用技術文件（CTD，Common　Technical　Document）格式申報資料撰寫要求已提出。

　　近期，有報道援引這樣的說法：“按照注冊工藝根本生產不出合格藥品”。對此，記者采訪藥企人士，“可以生產出合格產品。”前述頗具規模的藥企制藥業務管理人員告訴記者，“說做不出來是對整個制藥研發生產流程是不甚了解的。”該管理者說，藥品研究過程需要對關鍵工藝參數進行詳細的研究，給出的參數標準不能是個數據點，而應該是一個經過驗證確認后的范圍。“申報注冊工藝是非常嚴肅的，為了一個字都要忙半年的。”該人士說。“注冊工藝和一線生產記錄以及操作記錄有一個‘翻譯’的過程，但是‘翻譯’的過程要有大量的數據支持，需要生產企業有完整的管理體系進行控制及管理。”

　　這家企業的藥品國際注冊負責人士說：“近些年申報的新產品，處方工藝一定是和申報資料上一致的，不然就是很嚴重的問題啦。”

　　相關鏈接

　　在2016年8月的藥監部門的核查意見稿第一條明確“生產企業承擔藥品質量安全的主體責任，必須嚴格按照食品藥品監管部門批準的生產工藝組織生產。”事實上，注冊工藝與生產工藝一致性的要求，在2002年開始的多個版本的藥品注冊管理法中都明確作出要求。

　　1984年，中國頒布第一部《藥品管理法》，第二章第六條是：“藥品必須按照工藝規程進行生產，生產記錄必須完整準確。”2001年頒布的《藥品管理法》第十條明確了“除中藥飲片的炮制外，藥品必須按照國家藥品標準和國務院藥品監督管理部門批準的生產工藝進行生產，生產記錄必須完整準確。藥品生產企業改變影響藥品質量的生產工藝的，必須報原批準部門審核批準。”

　　按照1998年頒布的《藥品生產質量管理規范（GMP）》，產品生產管理文件主要有：生產工藝規程、崗位操作法或標準操作規程，以及批生產記錄。GMP是國際通用的質量管理規范，中國于1980年代引入，1998年頒布第一版。

　　2002年頒布的《藥品注冊管理辦法》，第二十九條規定：申請人獲得藥品批準文號后，應當按照國家食品藥品監督管理局批準的生產工藝生產。藥品監督管理部門根據批準的生產工藝和質量標準對申請人的生產情況進行監督檢查。其中對核查的要求是，國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心應當對樣品批量生產過程等進行現場檢查，確認核定的生產工藝的可行性，同時抽取1批樣品（生物制品抽取3批樣品），送進行該藥品標準復核的藥品檢驗所檢驗，并將生產現場檢查報告送交國家食品藥品監督管理局藥品審評中心。這樣的要求在此后的相關文件修訂中，基于此進行提高要求或保留。

　　2002年頒布的《藥品注冊管理辦法》規定，對于修改藥品注冊標準、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、改變影響藥品質量的生產工藝等的補充申請，由省、自治區、直轄市藥品監督管理部門提出審核意見后，報送國家食品藥品監督管理局審批，同時通知申請人。這樣的要求此后沿用。

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