1972年，憑借對(duì)核糖核酸酶的研究，特別是對(duì)其氨基酸序列與生物活性構(gòu)象之間聯(lián)系的研究，美國科學(xué)家Christian B. Anfinsen獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

在50年前的那場頒獎(jiǎng)典禮上，Anfinsen提了一個(gè)大膽的設(shè)想：按照氨基酸的序列組成，人類能對(duì)任何蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測。

蛋白質(zhì)除了對(duì)人體的肌肉收縮、能量轉(zhuǎn)換、氧氣輸送等發(fā)揮作用，同樣也是糖尿病、帕金森、阿茨海默癥等疑難雜癥發(fā)生的原因。如果能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測，人類就可以具體了解到遺傳病中每一個(gè)突變對(duì)應(yīng)的DNA具體位置，找到并解決致病根源。

科學(xué)家夢(mèng)幻的暢想，在50年后走進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

2020年底，一個(gè)名叫AlphaFold2的AI系統(tǒng)突然出現(xiàn)，基本實(shí)現(xiàn)了Anfinsen的設(shè)想，能夠預(yù)測人類98.5%的蛋白結(jié)構(gòu)。

中國科學(xué)院院士、結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、西湖大學(xué)校長施一公評(píng)價(jià)：AlphaFold對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)預(yù)測，是人類在21世紀(jì)取得的最重要的科學(xué)突破之一。

數(shù)據(jù)是AI制藥的支點(diǎn)

AI制藥已成為一股熱潮。2021年，全球AI制藥行業(yè)內(nèi)完成融資額達(dá)45.64億美元，同比上漲152%。

憑借大量數(shù)據(jù)與算法的積累，強(qiáng)大的運(yùn)算能力，AI在提高新藥研發(fā)效率上有顯著優(yōu)勢(shì)。

國際著名的風(fēng)投數(shù)據(jù)公司CB Insight測算過，AI技術(shù)可以減少新藥研發(fā)流程中近40%的臨床前研究時(shí)間。

不同AI制藥公司之間開發(fā)效率差異大的原因，主要是數(shù)據(jù)源。目前，AI制藥公司的數(shù)據(jù)源多來自于公開資料，如已發(fā)表的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，公開的靶點(diǎn)庫，藥企、科研機(jī)構(gòu)或院校的公開數(shù)據(jù)等。AlphaFold2的數(shù)據(jù)集目前就是完全免費(fèi)開源狀態(tài)。

在公開資料面前，各家AI制藥企業(yè)的起點(diǎn)差距不大。

AI驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)公司英矽智能首席科學(xué)官任峰表示：“關(guān)鍵是如何將公開數(shù)據(jù)整理成自己AI平臺(tái)可讀的格式，這個(gè)過程需要花費(fèi)大量時(shí)間、人力。”

但僅憑公開數(shù)據(jù)不足以拉開競爭差距。所以各家AI制藥公司都在積極考慮建立自己的數(shù)據(jù)優(yōu)勢(shì)。“建立自有實(shí)驗(yàn)室，自行獲得化合物代謝的穩(wěn)定性、透膜性等特征，專門為自己的AI平臺(tái)收集真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，是不少AI公司建造數(shù)據(jù)壁壘的一種方式。”

與此同時(shí)，腫瘤藥物的扎堆內(nèi)卷已給其他技術(shù)領(lǐng)域敲響了警鐘：合理的數(shù)據(jù)壁壘會(huì)完善數(shù)據(jù)的多樣性，不合理的數(shù)據(jù)壁壘將可能造成重復(fù)投入下的資源浪費(fèi)。

美迪西生物創(chuàng)始人、CEO陳春麟曾表示：“隨著新藥大數(shù)據(jù)越來越豐富，如何打通不同數(shù)據(jù)之間的聯(lián)系，用好這些數(shù)據(jù)來為新藥研發(fā)服務(wù)，是值得思考的問題。”

2021年10月，15家AI領(lǐng)域相關(guān)方一起，在上海建立了“張江AI新藥研發(fā)聯(lián)盟”，聯(lián)盟希望能夠促進(jìn)行業(yè)內(nèi)的數(shù)據(jù)資源共享。

解決核心問題≠萬能

截至2021年底，全球有超40款A(yù)I參與研發(fā)管線進(jìn)入臨床，但還沒有一款藥物上市。進(jìn)展最快的BioXcel公司的BXCL501，也才剛剛進(jìn)入Ⅱ期臨床。

國內(nèi)來看，僅一款英矽智能研發(fā)的ISM001-05于2021年12月份啟動(dòng)了人體試驗(yàn)。這是全球第一款由AI技術(shù)發(fā)現(xiàn)全新靶點(diǎn)、并由AI技術(shù)找到對(duì)應(yīng)小分子的藥物，擬用于治療特發(fā)性肺纖維化。

當(dāng)下AI制藥企業(yè)發(fā)展面臨的最大壓力，便是還沒能完全“證明自己”。一方面，人們已經(jīng)從各種APP應(yīng)用中領(lǐng)略到大數(shù)據(jù)的全能，對(duì)AI制藥的期望在不斷攀高，對(duì)AI制藥產(chǎn)品零上市的現(xiàn)狀逐漸失去耐心；另一方面，數(shù)據(jù)壁壘正在慢慢形成，AI制藥的成本在加大。

AI制藥企業(yè)還較為清醒，中短期來看，AI制藥只會(huì)承擔(dān)新藥開發(fā)中的某一個(gè)部分，而不是全部。

易凱資本合伙人、生物與醫(yī)藥科技團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人張驍表示：“制藥是個(gè)系統(tǒng)性工程，包括靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、化合物篩選和確認(rèn)，臨床前研究，臨床研究，申報(bào)上市等等。對(duì)于AI制藥公司來說，當(dāng)下主要還是在化合物篩選和確認(rèn)環(huán)節(jié)賦能比較明顯。”

目前AI制藥公司助力新藥研發(fā)主要通過三種基本模式，這也是AI制藥公司的主要商業(yè)模式：

一是搭建AI技術(shù)平臺(tái)，授權(quán)藥企使用，定期收取授權(quán)費(fèi)用；

二是向藥企或CRO企業(yè)接單，幫助其完成研發(fā)任務(wù)，如根據(jù)既定靶點(diǎn)篩選出合適的化合物；

三是由AI制藥公司布局自研管線，自行推動(dòng)管線進(jìn)展，從而實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。

第二種模式中，根據(jù)客戶提供靶點(diǎn)優(yōu)化出合適的臨床前候選藥物，是大多AI制藥公司合作的過程中要解決的核心問題。對(duì)于這類AI公司而言，能做的是盡可能地優(yōu)化分子，降低后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)。

但藥物從臨床到上市還有其他考驗(yàn)，臨床試驗(yàn)、申報(bào)IND等均會(huì)影響到上市進(jìn)度。因而在藥物研發(fā)中，不能單純以參與管線能否上市來評(píng)價(jià)AI制藥公司的優(yōu)劣。

畢竟，客戶提供的靶點(diǎn)，即使成藥了也不一定能很好治療疾病。

晶泰科技首席科學(xué)官張佩宇對(duì)健識(shí)局表示：這里涉及到兩方面問題。一方面是生物學(xué)的問題，靶點(diǎn)和病理之間的關(guān)系是否清楚。另一方面是化學(xué)問題，即針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的分子化合物是否足夠好。

“AI制藥公司可以解決分子化合物的篩選問題，但生物學(xué)本身的問題，是篩選分子無法解決的。”

CRO和互聯(lián)網(wǎng)誰更強(qiáng)？

幫助藥企完成化合物的篩選，這在某種程度上與CRO的工作內(nèi)容重合。AI技術(shù)完善后，CRO工作是否會(huì)被替代？

在張驍看來，AI制藥和CRO是一個(gè)雙向迭代的過程：AI制藥需要CRO的大量數(shù)據(jù)來訓(xùn)練自己的算法模型；CRO也需要AI制藥幫助更好地設(shè)計(jì)試驗(yàn)。“計(jì)算機(jī)、人工智能機(jī)器人出現(xiàn)多久了，它們把人替代了嗎？沒有吧。”

在多數(shù)AI制藥公司看來，AI制藥技術(shù)與CRO服務(wù)，不會(huì)出現(xiàn)一方完全替代另一方的情況，但未來可能會(huì)慢慢融合。

英矽智能首席科學(xué)官任峰認(rèn)為：“主要看企業(yè)自身的定位如何。定位不同，生存規(guī)則也就不同。CRO+AI和AI+CRO，是兩回事。”

對(duì)CRO+AI類公司來說，服務(wù)重點(diǎn)仍舊在傳統(tǒng)的合同研發(fā)外包服務(wù)，AI作為一種工具幫助他們提高了工作效率。客戶群的維護(hù)，以及制藥鏈條中各環(huán)節(jié)的跑通等是他們的立足之本；

對(duì)AI＋CRO類公司而言，企業(yè)的定位是科技公司，核心在于其算法能力。后期提供的CRO實(shí)驗(yàn)服務(wù)，是為了AI預(yù)測的驗(yàn)證和落地，同時(shí)迭代自身AI模型，提高平臺(tái)的核心能力。

AI制藥在業(yè)務(wù)上“撞衫”CRO，卻也開啟了另一扇門。不少互聯(lián)網(wǎng)大廠對(duì)醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生了濃厚的興趣，加上引發(fā)世界關(guān)注的AlphaFold誕生于谷歌，更加激勵(lì)了一些頭部互聯(lián)網(wǎng)公司邁入醫(yī)藥領(lǐng)域：

中國互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)中，騰訊開發(fā)的AI藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)“云深智藥”已對(duì)科研人員全面開放；華為布局了華為云EIHealth，集成了醫(yī)藥領(lǐng)域內(nèi)包含算法、AI模型等功能；阿里云與全球健康藥物研發(fā)中心合作，開發(fā)AI藥物和大數(shù)據(jù)平臺(tái)……

藥企在引進(jìn)AI技術(shù)，而互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)在用算法“做藥”。今后醫(yī)藥行業(yè)會(huì)被互聯(lián)網(wǎng)徹底改變嗎？

張驍認(rèn)為，兩種AI制藥公司的狀態(tài)各有千秋，發(fā)展側(cè)重點(diǎn)也各不相同。互聯(lián)網(wǎng)企業(yè)入局醫(yī)藥領(lǐng)域，依托自己的技術(shù)優(yōu)勢(shì)建構(gòu)具有革命性的AI+藥物篩選平臺(tái)，但這些平臺(tái)的效用有多少還待觀察；

藥企的話，他們的價(jià)值體現(xiàn)在管線的價(jià)值，包括靶點(diǎn)選擇夠不夠精準(zhǔn)，制藥系統(tǒng)夠不夠強(qiáng)等。他們培養(yǎng)自身的AI團(tuán)隊(duì)，主要是希望AI在藥物研發(fā)的某些環(huán)節(jié)可以提升效率，在AI與傳統(tǒng)藥物研發(fā)流程的結(jié)合方面更加謹(jǐn)慎務(wù)實(shí)。

“但不管哪一種，都需要做到極致。”

想象空間大，但仍需謹(jǐn)慎

全球來看，AI制藥行業(yè)自2014年才開始興起，目前還沒有一款產(chǎn)品推向市場，顯得十分稚嫩。

稚嫩，意味著想象空間更大。眼下，除了聚焦在臨床前的藥物發(fā)現(xiàn)，已有相關(guān)公司開始探索將AI技術(shù)應(yīng)用于成本更高的臨床階段。

臨床試驗(yàn)是新藥研發(fā)中耗時(shí)最久、資金花費(fèi)最高、最容易出問題的環(huán)節(jié)。尤其是一些小眾疾病、罕見病，患者招募都成大難題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近三分之一的Ⅲ期臨床因患者招募問題而失敗。

目前已有AI公司介入藥物臨床試驗(yàn)患者招募工作。它們通過將醫(yī)療記錄，醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，患者主動(dòng)上傳的病理內(nèi)容等信息，與受試藥物信息進(jìn)行匹配，幫助實(shí)驗(yàn)主體找到合適的受試患者。如Mendel.ai公司鼓勵(lì)患者向自建平臺(tái)提交病歷，算法會(huì)將患者與合適的臨床試驗(yàn)進(jìn)行匹配。

除此之外，還有一些公司基于已有的公開臨床數(shù)據(jù)，利用AI技術(shù)幫助實(shí)驗(yàn)者判斷臨床試驗(yàn)的成功率。比如治療某神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中僅包含10個(gè)病人，這在AI的評(píng)估體系下將無法通過。因?yàn)閷?duì)于慢性病來說，10個(gè)病人的樣本太少了，即便試驗(yàn)成功也沒有說服力。

更被業(yè)內(nèi)人員期待的，是AI技術(shù)幫助預(yù)測患者反應(yīng)，即通過特定的生物標(biāo)志物來預(yù)測藥效。

Arcus Biosciences公司生物信息學(xué)家王寧曾在公開講座中表示，患者反應(yīng)預(yù)測很有可能成為AI制藥發(fā)展的下一個(gè)方向，前提是AI技術(shù)具備成熟的預(yù)測模型。但起碼未來3年內(nèi)，我們都仍將處于信息分析及建立簡單預(yù)測模型階段。

這意味著前路漫長，如何持續(xù)長跑將會(huì)是年輕的AI制藥行業(yè)需要思考的問題。

2021年，AI制藥公司insitro獲得4億美元融資，其首席執(zhí)行官Daphne Koller最擔(dān)心的問題之一，就是：

一旦AI技術(shù)遭遇失敗，很可能會(huì)被原有的熱度所反噬，導(dǎo)致整個(gè)領(lǐng)域的停滯。

這擔(dān)心并非毫無道理。任何一個(gè)新興事物，除了需要時(shí)間、耐心及外界的支持外，也特別需要理性的認(rèn)知。

文 | 煙酰胺

運(yùn)營 | 廿十三

每天兩篇深度稿件，解碼醫(yī)藥健康*文中部分圖片源自視覺中國

#AI制藥##國內(nèi)創(chuàng)新藥企#