中國有9000萬肥胖癥患者，但只有一種獲批上市的減肥藥，且銷量平平。

長久以來，傳統(tǒng)制藥市場已經形成了刻板印象，那就是，減肥藥市場有限，不能成為收益的主要來源。

在全球2億肥胖者患者的市場上，至今尚未誕生一款年銷售額超過10億美元的藥物。

直到2021年6月，FDA批準了第6個肥胖癥長期治療藥物GLP-1 受體激動劑(GLP-1RA)索馬魯肽。

上市不到半年時間，索馬魯肽迅速放量，在美國減肥藥市場，已經展現了巨大潛力。

“在美國已經賣斷貨了。”一位業(yè)內人士說。

除了新興的肥胖癥治療領域 ，GLP-1 受體激動劑的主戰(zhàn)場是糖尿病治療領域，以諾和諾德的索馬魯肽為例，它在糖尿病治療領域的年銷售額超過40億美元，收入已經接近胰島素類藥物。

橫跨兩大患者過億的疾病領域，GLP-1 受體激動劑已經成為制藥業(yè)當下最熱門的賽道之一。

圖片來自視覺中國

在PD-1上因為價格戰(zhàn)，千億市場變?yōu)榘賰|，遭遇挫折的中國創(chuàng)新藥企業(yè)，一直在尋找的下一個超級靶點。現在看來，從糖尿病拓寬到肥胖等多個適應癥的GLP-1，正好滿足他們的要求。

目前，包括利拉魯泰仿制藥在內，國內有近20個獲批臨床的GLP-1 產品瞄準了肥胖的適應癥，研發(fā)階段從臨床一期到三期不等，自主研發(fā)與仿制并進。特別是2019年后，國內的創(chuàng)新藥企業(yè)加大研發(fā)投入，搶占先機。

一個多月前，CDE發(fā)布的首版《體重控制藥物臨床試驗技術指導原則》給這一熱潮又添了一把新火。業(yè)內普遍預測，新規(guī)將利好GLP-1研發(fā)企業(yè)。

新的賽道已經鋪成。這一次，在支付更加靈活，不走醫(yī)保報銷路徑的肥胖癥治療上，中國的創(chuàng)新藥企業(yè)，會走出一條什么樣的差異化競爭之路？他們能夠擺脫PD-1的囚徒困境嗎？

改變游戲規(guī)則的“藥王”

2021年 6 月，諾和諾德 的GLP-1 受體激動劑(GLP-1RA)索馬魯肽獲 FDA 批準，用于治療肥胖癥。這是FDA批準的第6個肥胖癥長期治療藥物，也是迄今為止最有希望振興減肥藥市場的藥物。

每周服用一次，索馬魯肽能達到68周減重約15%的效果。相較2014年獲批的第一款GLP-1 受體激動劑減重藥約5%-7%的數據，減重效果實現了翻倍。

此前，從未有肥胖藥物達到這一療效。甚至，沒有減重藥物能夠突破10%的數據。

不僅僅是療效，索馬魯肽在多方面改變了游戲規(guī)則。自1999年奧利司他上市以來，傳統(tǒng)制藥市場已經形成了刻板印象：減重藥市場規(guī)模不大，且容易因為安全性問題導致產品在上市數年后退市。

究其根本原因，多年來，現代制藥業(yè)從未誕生一款拯救胖子的靈藥。沒有滿足有效、持久、安全性好，無成癮性的理想藥物問世，但是上市后撤市的藥物卻不在少數：包括西布曲明、苯丙醇胺等不少藥物因為不良反應退市。其中肝臟損傷，以及在后續(xù)觀察發(fā)現的導致抑郁自殺傾向，最為打擊患者信心。

索馬魯肽給長久停滯不前的肥胖癥治療領域，帶來了一次真正的希望。

據八點健聞了解，上市不到半年時間，索馬魯肽迅速放量，在美國減肥藥市場，已經展現了巨大潛力。

“在美國已經賣斷貨了。”一位業(yè)內人士說。

這是極為罕見的。此前，雖然減重藥的理論市場空間大，但市場銷售表現一直不如預期。患者對藥物的療效和安全性不信任、醫(yī)生處方意愿不高是主要原因。利拉魯肽在美國的年銷售額一直穩(wěn)定在8億美元左右，未能突破10億美元“重磅炸彈”級藥物的大關。

2021年，索馬魯肽可謂是風頭正盛、如日中天。除了肥胖適應癥獲批，很快占領市場；索馬魯肽每周1次治療糖尿病的皮下制劑在2021年前三季度銷售額高達38.05億美元；口服制劑也被市場接受，快速放量，前三季度銷售額達到4.99億美元。索馬魯肽前三季度合計銷售額高達46億美元左右。

“研發(fā)新藥，要跟緊這個領域的標準治療。現在，大家都在看索馬魯肽會不會成為肥胖癥領域的標準治療。”一位資深業(yè)內人士對八點健聞分析，“此外，索馬魯肽很可能成為GLP-1藥物的金標準。”

代謝病領域的PD-1

多年來，制藥行業(yè)一直在努力尋找世界上最安全、最有效，最有利可圖的分子。但是像GLP-1這種能打開局面的分子，屈指可數。

GLP-1 “新一代神藥”潛質盡顯。作為一個成藥機制已經在前跑了20多年，經過驗證、非常成熟，誕生過索馬魯肽這樣的“藥王”的靶點，它在很多方面都足夠吸引人：

自從2005年第一款GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）艾塞那肽上市以來，全球范圍內已經有8款GLP-1R激動劑上市；GLP-1已成為全球最暢銷的降糖藥，誕生了多個“重磅炸彈”藥物；但是其在糖尿病眼病、糖尿病腎病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎等多個適應癥上，仍有巨大的市場空間。

其次，從日制劑到周制劑；是從注射到口服；從多肽到到小分子化藥；GLP-1 在劑型上改善的空間仍然很大。

2010年之后，大型藥企之間展開了激烈的競爭，前赴后繼有GLP-1藥物進入臨床并獲批。諾和諾德和禮來兩大巨頭的競爭，尤其激烈。從利拉魯肽、度拉糖肽再到索馬魯肽，當紅明星的交椅不斷替換。

索馬魯肽剛剛坐上頭把交椅，挑戰(zhàn)者已經出現，禮來的Tirzepatide，一種新型的每周1次的GLP-1R和GIPR雙重激動劑，將向諾和諾德發(fā)起直接挑戰(zhàn)。業(yè)內都預測，一旦獲批，Tirzepatide將成為下一個重磅產品。

差異化的競爭主要來自三個方面，“一個是不同的適應癥的擴張，以前都是做糖尿病，未來開發(fā)減重，非酒精性肝炎，阿爾茲海默癥等不同適應癥；第二個重點是向口服劑型轉變，提升用藥依從性；第三個是追求更好的安全性和療效，主要進展就是要做多靶點組合療法。“創(chuàng)新藥企業(yè)先為達生物董事長潘海告訴八點健聞。

可以說，老牌的大型制藥企業(yè)和創(chuàng)新藥企，無論在劑型，安全性和療效，還是組合療法上，進展都很快，正面臨著“天王山之戰(zhàn)”。

對國內的創(chuàng)新藥企業(yè)來說，從扎堆抗腫瘤藥物，到布局代謝病領域，能拓寬到多個適應癥的GLP-1激動劑正在成為下一個風口。

潘海認為，能拓寬到多個適應癥的GLP-1激動劑在代謝性疾病中是一個基石藥物，能和多種其他藥物進行組合，相當于PD-1對于腫瘤藥物研發(fā)的意義。

不僅僅是治療領域的廣譜性，國內GLP-1賽道已經出現的“過熱”的苗頭，也讓業(yè)內人士想起了曾經的PD-1。

包括利拉魯泰仿制藥在內，目前國內有近20個正在進行臨床試驗階段的GLP-1 產品，研發(fā)階段從臨床一期到三期不等，自主研發(fā)與仿制并進。

創(chuàng)新藥企業(yè)都在搶占先機。特別是2019年之后，包括恒瑞在內的藥企都開始了GLP-1受體靶點相關藥物的研發(fā)。多個GLP-1 受體激動劑產品的研發(fā)進入臨床研究階段。而未來兩年時間，還有更多項目將被推上臨床。

GLP-1能撬動國內減肥藥市場嗎？

和美國已經有6種肥胖癥長期治療藥物獲批，利拉魯肽和索馬魯肽兩種GLP-1 受體激動劑獲批肥胖適應癥相比，國內減肥藥市場存在巨大空白，長期以來，奧利司他是我國唯一獲批的減肥藥。

而且，國人對于保健品的熱衷遠勝藥物。過去10年內，假藥、禁藥、保健品橫掃了國內的減肥消費市場。

將退市的減肥藥物摻到中藥里；在保健食品中添加西布曲明等違禁成分；在減肥茶里添加甲狀腺素、甚至利尿劑等；媒體屢次報道非正常途徑購買減肥產品而造成機體損傷甚至死亡的事件。

劣幣驅逐良幣，肥胖患者大量流向社會上的保健機構、營養(yǎng)機構。即使最近兩年很多醫(yī)院開始設立減重門診，但是真正來到醫(yī)院尋求專業(yè)治療和管理的患者還是少數。

另一方面，雖然利拉魯肽和索馬魯肽在國內并未獲批用于減重，但都獲批用于治療2型糖尿病。“很多肥胖患者都是聽說有這兩個藥，而且效果不錯，自己要來開。”一位國內三甲醫(yī)院的內分泌科主任說。

八點健聞了解到，因為患者有需求，臨床醫(yī)生在知情同意下超適應癥用藥的情況普遍存在。此外，自費通過各種渠道購買利拉魯肽和索馬魯肽，用于減重目的患者不在少數，他們甚至自行調配劑量，自行注射。

多年以來，在肥胖這個適應癥上，監(jiān)管機構非常保守。但是，越來越大的市場需求，越來越多的GLP-1研發(fā)企業(yè)在開展減重相關的臨床試驗，也促使2021年12月8日，CDE發(fā)布了第一版《體重控制藥物臨床試驗技術指導原則》，劃了一條賽道，指明了獲批的方向，給相關企業(yè)吃了一顆定心丸。

“CDE的指導原則對新藥的臨床開發(fā)是至關重要的。”潘海說，“由于《指導原則》對臨床人數要求沒有FDA那么大，臨床開發(fā)成本相對較低，現階段，在代謝病領域內，我們公司會相對更聚焦于肥胖藥物的研發(fā)和開發(fā)。”

目前，先為達生物布局了多個管線，包括GLP-1周制劑注射液，以及其口服制劑；小分子GLP-1受體激動劑；GLP-1類似物和注射型GIP受體激動劑聯(lián)合使用。其中，進展最快的是GLP-1周制劑注射液，糖尿病2期的臨床入組已經完成，肥胖癥2期入組也進展迅速。

信達生物醫(yī)學科學特病部執(zhí)行總監(jiān)錢鐳也認為，現在是一個比較好的階段去開發(fā)減重藥物。“因不管市場的需求成熟度，還是學術界對這個產品的認可，以及國家監(jiān)管機構對需求的引導，都進入了一個比較合適的階段。尤其對于創(chuàng)新型企業(yè)，我們希望這個賽道是一個有序的賽道，而不是魚龍混雜。”

當然，最終目的是將正規(guī)產品推向市場。業(yè)內人士普遍認為，第一款GLP-1減重藥在中國獲批，只是時間問題。接受八點健聞采訪的多位業(yè)內人士，最快預測，明后年新藥就會獲批。

而索馬魯肽第一個獲批的概率很大，它不僅在國內開始了肥胖適應癥的三期臨床試驗。還有FDA的雙重保險。

“除了索馬魯肽，我估計2到5年之內應該會有幾個藥物上市。”潘海說。

國產GLP-1能避開PD-1的囚徒困境嗎？

從替尼類產品到PD-1，再到CAR-T療法的CD19靶點，中國的創(chuàng)新藥企的開發(fā)和競爭格局總是驚人地相似——資本扎堆、低水平重復、最后血海一片。

在創(chuàng)新藥軍備競賽中，GLP-1能避開中國式內卷嗎？這是業(yè)內目前最為擔心的問題之一。

目前，國內的GLP-1賽道，企業(yè)仍然是以跟隨(follow)和快速跟隨（fast follow）為主。

在全球范圍內，口服小分子的研發(fā)屬于最前沿的first-in-class，輝瑞開發(fā)的小分子GLP-1激動劑進展最快，已經進入二期臨床開發(fā)階段。

國內創(chuàng)新藥企業(yè)銳格醫(yī)藥的口服系列小分子在美國也已經進入二期臨床，與輝瑞和禮來并列全球第一研發(fā)梯隊。去年12月，銳格和禮來達成了License out(對外許可)合作協(xié)議，共同開發(fā)針對代謝疾病的新療法。在臨床前的License in/out項目中，超15億美元的合作刷新了歷史紀錄。

另外，國內進展較快的是恒瑞的口服制劑，臨床申報已經獲批，一期臨床試驗剛剛開始。先為達的口服多肽也即將在澳大利亞進行臨床試驗。

“對于大部分國內企業(yè)來講，還沒有走到那個階段，市場上大部分的企業(yè)還是單靶點，單靶點還在比是不是長效。”業(yè)內人士透露。“一些企業(yè)甚至在做生物類似藥，包括仿制的利拉魯泰注射液。這類企業(yè)在國內臨床進展最快，大多進入三期臨床。”

“目前國內的話，相對比較高端的競爭就是多靶點的競爭，還不是特別的多。”錢鐳介紹，其中，信達生物在多靶點、雙重激動劑的研發(fā)上，進展較快。去年8月，信達生物的GLP-1R/ GCGR雙激動劑，在柳葉刀子刊上發(fā)布了針對中國超重或肥胖受試者的Ib期臨床研究結果。目前，該藥的糖尿病和肥胖癥的二期入組都已經結束，兩個研究均入組250人左右。

值得一提的是，率先在國內同時開展糖尿病和肥胖癥的二期臨床試驗的藥企發(fā)現，臨床試驗中，招募肥胖患者比糖尿病快得多。

2014年，利拉魯肽成為第一個從2型糖尿病市場打入肥胖癥市場的GLP-1藥物。此前，藥企普遍更加看重糖尿病市場，一大原因是，當時在社會共識層面，并不認為肥胖是一個嚴重影響生命的疾病，“不給醫(yī)保報銷的話，很多企業(yè)就會覺得做了這個適應癥，藥物賣不出去，上不了量，從商業(yè)的考慮，沒有去開發(fā)這個適應癥。”

包括利拉魯肽在內，多個FDA獲批的肥胖癥藥物未在國內開展臨床試驗，一個重要原因就是擔心中國肥胖患者不夠多。

但是此前不愿在中國開展臨床的企業(yè)也意識到，不論是肥胖人群的規(guī)模，還是他們的治療和支付意愿，中國的減肥消費市場已經發(fā)生了巨大的變化。

而且，經歷PD-1納入醫(yī)保后，千億市場縮水到百億元之后，國內創(chuàng)新藥企業(yè)對醫(yī)保的態(tài)度，也正在發(fā)生微妙的變化。

目前尚無減重藥納入醫(yī)保的先例。這或許利于中國本土的創(chuàng)新藥產業(yè)，在未來避開PD-1所面臨的囚徒困境：因為扎堆打價格戰(zhàn)進醫(yī)保，在兩年多的時間內，國產PD-1的價格下降了70%左右，出現了一般專利藥7-10年后才會出現的專利懸崖。

目前，包括信達生物和先為達生物在內的受訪者，都更加看好GLP-1作為減重藥的商業(yè)化前景。

“從商業(yè)評估的角度來看，糖尿病具有廣闊的患者群體和用藥需求，同時在肥胖群體中，也有擁有超乎想象的潛力。”錢鐳說。

“市場剛需大，國內臨床試驗人數的要求沒有FDA的要求高，支付端來說又相對比較靈活寬松。”潘海認為，“相對來說能避開一些內卷的問題，當然前提是你的速度要快。”

朱雪琦丨撰稿

徐卓君丨責編

本文首發(fā)于微信公眾號“八點健聞”（ID：HealthInsight）

尊重原創(chuàng)版權，未經授權不得轉載，侵權責任自負