2022年1月6日，國家藥監局藥品審評中心發布《罕見疾病藥物臨床研發技術指導原則》（下稱《原則》）。

《原則》放松了對罕見病藥物臨床試驗的要求，明確應遵循一般藥物的研發規律，同時“更應密切結合其疾病特點，在確保嚴謹科學的基礎上，采用更為靈活的設計，充分利用有限的患者數據”。

最關鍵的是：《原則》建議，罕見疾病臨床數據可通過疾病自然史研究、公開文獻報道、患者登記平臺、臨床工作人員調研以及患者調查等途徑來獲得。

這是一條極其接地氣的建議。現實中，不少開發罕見病藥物的企業正是通過患者調查，來改進臨床試驗。施維雅中國首席醫學官兼首席患者事務官王斌輝對健識局表示，在罕見病領域，臨床終點如何設置、藥物有效性證明、臨床結局量表（COA）設計上，患者的聲音都會成為藥物研究設計和獲批的考慮因素。

“有時患者家屬的訴求不再是延長生命，而是減緩癥狀或抵抗治療過程中產生的抑郁情緒等。這些訴求促使我們考慮多藥物的聯合治療”。

2021年美國FDA批準的50款新藥中，有26個品種被授予“孤兒藥”資格，占比52%。

同年，中國批準了76款新藥上市，其中罕見病用藥10個，占比13%。

毫無疑問，這一《原則》將有力推動中國罕見病藥物研發進展，縮小中美罕見病新藥研發與上市的差距。

行動已開展

當下的罕見病市場，可以用“熱鬧“二字來形容。2018年《第一批罕見病目錄》發布后，包括維昇藥業、曙方醫藥等在內的一批國內罕見病企業先后成立。已成立10年的北海康成更率先于2021年年末登陸港交所，成為中國“罕見病第一股”。

弗若斯特沙利文預測的數據顯示，截至2030年，全球罕見病市場規模有望突破3800億美元。中國有259億美元之多，全球占比約為7%左右。相關從業者都承認，如今罕見病企業能在市場上拿到錢。

目前，國內多數罕見病企業的轉化模式是“科學家自主創業、技術入股、吸收風投、專利轉化”。如北京大學生命科學學院教授魏文勝創辦的博雅輯因、上海科技大學生命科學與技術學院教授陳佳的正序生物等。

科學家創業固然有風險，但更前端的基礎研究差距，才是中國罕見病藥物研發的重要瓶頸。處于科研鏈條頂端的基礎研究，無論是資金、技術完善，還是平臺建設方面，都有更大的訴求。

博雅輯因CEO魏東對健識局表示，國家藥監局在近些年頒布了多項指導原則，用真實世界數據來支持藥物研發、規范罕見病藥物臨床研發技術指導等。但是，目前已經出臺的多項政策，包括《第一批罕見病目錄》在內，尚缺乏“戰略性指引”。

“我們希望看到目錄背后的東西落地。”多位從業者都對健識局表達了這一訴求。

在美國，1977年頒布的《減輕稅負法案》規定：孤兒藥臨床試驗可以減免50%稅額。這是一項很實惠的政策，國內有研發人員問到：從事目錄內的疾病研究，我能拿到什么優惠？能否獲得和監管機構隨時溝通的機會？能否享受有條件批準后，再補充更多的藥品安全性數據？

這些疑問，《第一批罕見病目錄》沒給出答案。

該研發人員認為：在罕見病領域，無論是科研創新還是制度完善都是一個漫長的過程，“需要時間來建立”。

“最成功的立法之一”

放眼全球，時間曾給出答案。

技術革新，直接帶來了近年孤兒藥（即罕見病用藥）的噴發問世。80%的罕見病是遺傳性疾病，隨著基因組學和測序技術的進步，相關藥物的研發能力顯著提高，因此新批準的孤兒藥中生物制劑、罕見癌癥治療藥物以及靶向治療藥物比重不斷攀升。

然而，美國罕見病藥物的興盛，更與1983年通過的《孤兒藥法案》高度相關，該法案被稱為“最成功的立法之一”。一旦獲得孤兒藥資格認證，該藥即可享受臨床研究費用50%稅收抵免、新藥申請費免除、專項研發基金資助、特殊的批準通道、部分臨床數據的申報免除等多項利好。

而且，申請資格時可使用支持性數據，無需臨床數據。2009年獲批的160個孤兒藥資格認定中，31.88%的申請僅引用了動物試驗數據。

2017年，FDA 發布的“孤兒藥現代化計劃”解決了孤兒藥審批大量積壓的問題，并保證此后所有新的孤兒藥申請都能在明確期限內完成。而且，高定價的孤兒藥獲批后享有7年市場獨占期政策。

有分析稱，孤兒藥上市的藥企投資回報率比其他公司高9.6%。

這些優惠條件直接促使了美國罕見病藥物的大發展。有數據顯示，近十年來，罕見病 （不含腫瘤適應證）藥物從I期臨床試驗到獲得 FDA 批準上市的平均成功率為 17.0%， 遠高于整體藥物的平均開發成功率7.9%。

《孤兒藥法案》極大激發了產學界對罕見病藥物的研發熱情。

數據來源：王敏等，美國孤兒藥資格認定及批準上市情況分析，中國藥事（2021）

中國的政策助推

中國在罕見病藥物開發上起步較晚，政策方面也尚未出臺可以媲美《孤兒藥法案》的相關法律法規。

中國醫學科學院北京協和醫院院長張抒揚曾表示，一些發達國家對罕見病的管理、研發激勵自上世紀80年代就已開始，但在中國，多個關鍵環節的完善要從2015年開始算起。

2015年8月發布的《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》要求：加快審評審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創新藥。

2017年，國家食品藥品監督管理局提出對于在國外已批準上市的罕見病治療藥物可有條件批準上市，上市后在規定時間內補做相關研究。用于治療龐貝病的注射用阿糖苷酶α就獲得了減免藥品進口注冊臨床試驗的優惠。

健識局統計，在過去7年間，至少20項中央政策提及或直接涉及到了罕見病領域，覆蓋了藥物研發、注冊、定價報銷、銷售供應等多個環節。尤其是2018年《第一批罕見病目錄》的出臺，首次清晰明確了病種邊界，在很大程度上助攻了罕見病藥物的研發。

早期，政策端對罕見病藥物研發的關注度還很弱，對藥物研發的相關條款中，大多數也只是將“罕見病”作為一個關鍵詞，與傳染病等疾病并列，而非單獨提及。如2018年4月，國務院發布《改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》，只是簡單提及要“鼓勵仿制重大傳染疾病防治和罕見病治療所需藥品”。

這凸顯出罕見病藥物開發和普及難度極大。國內的科研工作者也有苦衷，一位罕見病科研工作者對健識局表示，一個正常的流程是，國家設立科研基金，如“863計劃”、國家重點研發計劃，相關科研團隊申請，然后拿到資金來支持自己的項目。

但目前的困境是，罕見病領域缺少類似的專門性的科研基金。

以國家自然科學基金基金項目為例。2020年，第8屆北京罕見病學術大會上公開的一份調查顯示：2008年到2018年，國家自然科學基金醫學科學部共資助研究項目84578項，資助金額超390億元。其中，罕見病相關研究僅為5957項，占比7%左右；相關金額26億元左右，不到總數的7%。

其中，有關《第一批罕見病目錄》中大部分疾病的研究更是少之又少。

好在，相關政策正在越來越快地跟上。前述國家藥監局最新發布的《原則》明確：當目標適應癥發病率極低、可招募患者極少時，可考慮采用單臂試驗設計。

毫無疑問，這樣的政策傾斜，將持續利好中國的罕見病用藥研發提速。

如何用好“那只看得見的手”

罕見病藥物的研發，最大的障礙是各種不確定性。除了科研本身的不確定性，市場也是不確定的。

2019年，國家衛健委主持建立了全國罕見病診療協作網。據張抒揚介紹，截至2021年12月，全國已有324家醫院參與到這個項目中。

協和擁有首個國家級的罕見病會診平臺，有能力在4周左右確診已知的罕見病。但即便是協作網內的醫院，也不是個個都有這樣的水平。罕見病科研的基礎性環節——流調，國內做得并不好。

一家患者組織負責人曾向健識局介紹，哪怕是已經被輿論默認的總量3萬名脊髓性肌萎縮癥患者，都是根據人口出生率、發病率等因素加權計算得出，“可能更多，也可能更少”。

魏東也表示，國內的罕見病流調工作其實是從最近幾年才開展的。在此之前，部分發病機制尚未明確的疾病，很容易被歸類到“疑難雜癥”中。如何有效將它們篩選出來，再通過技術確定發病機制，確實很困難，“需要政府層面、科研機構和生物科技公司的三方合作，共同推動”。

要加速相關研發，國內政策層面還有很多亟待解決的問題。比如罕見病防治立法、罕見病目錄更新，還有“天價藥”要不要以“地板價”進入醫保等等。

有業內人士對健識局分析稱，諾西那生鈉注射液從55萬一劑降價到3萬元一劑水平，但就算不考慮研發投入，綜合考慮這類藥物的生產、流通、進口稅、生產工人培訓、原材料進口和生產設備進口，以及高端產業鏈人才引進，這就不一定能覆蓋成本。

多位業內人士稱，長遠來看，此類操作不利于罕見病藥物研發的生態圈建設。

國家首批罕見病目錄影響力評估（2018-2021）

距離國家首批罕見病目錄落地已過3年，中國罕見病領域的臨床診治、藥物進展、政策支持進展如何？

即日起，健識局攜手蔻德罕見病中心，從政策、產業、科研、臨床、社會、患者組織六大方向，發布《國家首批罕見病目錄影響力評估（2018-2021）》。

本文是研發篇的第1篇。

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