2021年12月10日，北海康成在港交所上市。

這是港交所“18A制度”之下的一家普通上市企業(yè)，但它又十分特殊：中國第一個以罕見病藥物研發(fā)為主體的醫(yī)藥企業(yè)。業(yè)務(wù)這樣小眾的企業(yè)能夠登陸資本市場，意味著什么？

“每一個小群體都不應(yīng)該被放棄！”2021年12月初，國家醫(yī)保局談判代表張勁妮的這句話在網(wǎng)上刷屏。罕見病領(lǐng)域是藍海，雖然發(fā)病率極低，但病種多，總的患者數(shù)量并不少。

據(jù)弗若斯特沙利文預測，罕見病的全球藥物市場規(guī)模將由2020年的1351億美元增至2030年的3833億美元，年復合增長率為11%。

同期，中國市場的年復合增長率高達34.5%，遠高于美國市場的增速。弗若斯特沙利文預測，到2030年中國罕見病用藥市場將占到全球的6.8%。

圖表數(shù)據(jù)來源: 北海康成招股書

在中國罕見病藥物開發(fā)歷史上，2018年注定記入史冊。這一年5月11日發(fā)布的《第一批罕見病目錄》，是一臺強勁的鼓風機。

風口已來。

2018那年的風有多大

“春江水暖鴨先知。《第一批罕見病目錄》一出臺，整個罕見病領(lǐng)域的融資挺活躍的。”曙方醫(yī)藥CEO嚴知愚表示。

北海康成是中國罕見病藥物開發(fā)企業(yè)的代表。自2012年成立以來，北海康成共有10次融資，其中4次融資在2018年前。

而2018年之后，北海康成在4年內(nèi)迅速完成了C輪到E輪的融資，最終登陸資本市場。北海康成創(chuàng)始人薛群透露，10年間公司共完成融資超過2.5億美元。

正是從2018年開始，大批罕見病相關(guān)企業(yè)獲得了資本市場的關(guān)注。

成立于2013年的德益陽光專注于罕見病的蛋白質(zhì)藥物開發(fā)。2021年2月7日，德益陽光完成了B輪數(shù)千萬元人民幣的融資，由隆門資本投資。

成立于2016年的紐福斯生物專注于Leber遺傳性視神經(jīng)病變，創(chuàng)始人是華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院李斌教授，其團隊研發(fā)的藥物于2020年9月獲得美國FDA孤兒藥資格認定。

紐福斯生物就是在2018年8月獲得天使輪投資的，又在2020年4月、2021年2月和11月分別獲得A輪、B輪和C輪融資。

信念醫(yī)藥的經(jīng)歷則更富戲劇性，這家公司成立于2018年5月14日，也就是《第一批罕見病目錄》發(fā)布后的第三天。2021年8月6日，其自主研發(fā)的血友病基因治療藥物拿到了國家藥監(jiān)局的臨床試驗批準。這家初創(chuàng)企業(yè)背后，站著啟明創(chuàng)投、禮來亞洲基金、夏爾巴、經(jīng)緯中國、北極光創(chuàng)投、雙湖資本、千驥資本、晨嶺資本等知名投資機構(gòu)。

類似的還有成立于2018年6月的至善唯新和錦籃基因。這兩家公司分別從事血液疾病、罕見病的基因治療，以及神經(jīng)肌肉疾病、遺傳代謝疾病的基因藥物開發(fā)。《第一批罕見病目錄》的出臺，使這些公司在融資時，更容易得到大機構(gòu)的青睞。

這幾家創(chuàng)新藥企有個共性：均有自主產(chǎn)品管線，且由優(yōu)秀科學家主導。

錦籃基因由原第四軍醫(yī)大學教授吳小兵領(lǐng)銜；信念醫(yī)藥創(chuàng)始人肖嘯亦為基因治療行業(yè)領(lǐng)軍人物；德益陽光創(chuàng)始人劉宏宇博士曾任生物技術(shù)公司ZymoGenetics資深科學家、諾和諾德蛋白化學總監(jiān)兼中試車間總監(jiān)；至善唯新創(chuàng)始人董飚博士從事新型痘-腺病毒（rAAV）病毒載體研究超過十年。

風起后，受追捧的不止自主研發(fā)，授權(quán)引進模式也有資本樂意買單。北海康成已上市的3款產(chǎn)品均為授權(quán)引進，薛群在創(chuàng)立北海康成前是健贊中國總經(jīng)理，對罕見病市場甚為了解，自然也會挑選最合適的品種。

人工智能和大數(shù)據(jù)也在罕見病藥物開發(fā)中發(fā)揮了重要作用。零氪科技布局在腫瘤、罕見病等重大疾病領(lǐng)域，是提供醫(yī)療數(shù)據(jù)解決方案及腫瘤大數(shù)據(jù)的平臺，自2015年以來進行了6輪融資。

隸屬于藥明康德、致力精準醫(yī)學的明碼生物科技成立于2015年，已在遺傳罕見病、輔助生殖、病原宏基因、腫瘤檢測等領(lǐng)域布局，迄今已經(jīng)融資4輪。

風還在吹。

投資的段位

投資機構(gòu)不是慈善機構(gòu)，愿意下注罕見病，一定是看到了門道。

國內(nèi)一位生物醫(yī)藥風險投資專家表示：“不論是從社會就診需求而言，還是從醫(yī)藥市場發(fā)展規(guī)律來看，眼下罕見病產(chǎn)業(yè)的發(fā)展都到了一個戰(zhàn)略機遇期。”

作為北海康成C輪的投資方，德諾資本創(chuàng)始人林云峰認為：中國的罕見病領(lǐng)域存在巨大的未被滿足的需求，是一個未被發(fā)掘的市場，將在未來持續(xù)保持高速增長。

但在現(xiàn)階段，資本仍然相對謹慎。林云峰坦言，當初投資北海康成也是出于對薛群博士及其團隊的認同，“他們不僅有豐富的MNC藥企工作經(jīng)驗，而且做事非常扎實，有好的方法論，非常有耐心。”

躬身下注的不止專業(yè)投資機構(gòu)，各領(lǐng)域巨頭都抄起了自家特色。

以零氪科技為例，該公司最近的一次融資來自阿里健康。據(jù)公開信息，阿里健康平臺、零氪互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院和腫瘤患者服務(wù)中心等將實現(xiàn)互聯(lián)，共建以患者為中心，以技術(shù)創(chuàng)新為驅(qū)動的中國腫瘤患者全疾病周期服務(wù)平臺，提供相關(guān)重疾服務(wù)。

藥明康德則用研發(fā)服務(wù)入局。表面上看，北海康成IPO時，藥明康德是最大的外部股東，持股10.97%；實際上，早在2016年4月，藥明系的藥明生物與北海康成就有戰(zhàn)略合作。根據(jù)協(xié)議，藥明生物為北海康成提供用于治療腦膠質(zhì)母細胞瘤靶向的首創(chuàng)抗體融合蛋白創(chuàng)新藥CAN-008在中國的臨床前藥學研究等技術(shù)服務(wù)。藥明康德很早就意識到，中國在罕見病領(lǐng)域有著更為巨大的需求未被滿足。

藥明生物首席技術(shù)官周偉昌透露：實際上，自2012年起藥明生物便承接了國內(nèi)外罕見病業(yè)務(wù)。“早期國外的業(yè)務(wù)占比較多，受2018年罕見病目錄的影響，明顯感受到了國內(nèi)罕見病業(yè)務(wù)有很大增長。”

作為資深從業(yè)者，周偉昌曾見證了"罕見病教父"亨利·米特爾從推動罕見病企業(yè)健贊良性運轉(zhuǎn)，到調(diào)動全美關(guān)注罕見病這一過程。談及國內(nèi)罕見病領(lǐng)域面臨的難題，周偉昌十分理解:

“國內(nèi)罕見病市場最需要的是時間，要有足夠的時間讓全社會關(guān)注到罕見病這個領(lǐng)域。僅僅依賴政策或者投資，不足以真正解決罕見病群體面臨的難題，也不足以為罕見病患者及相關(guān)從業(yè)者帶來共贏。"

中國優(yōu)勢與隱憂

罕見病多為單基因遺傳病，致病機制相對明確，藥物研發(fā)的難度并不大。此外，全球共有7000多種罕見病，其中僅有5%的患者有藥可醫(yī)，研發(fā)藍海顯而易見。

劣勢是，患者群體稀少，臨床試驗征募和患者跟蹤有難度。不過，作為14億人口大國，中國的罕見病患者群體顯然要多過其它國家和地區(qū)。

另一個背景是，2016年10月25日，中共中央、國務(wù)院印發(fā)《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》（下稱《綱要》）明確提出，健全以基本醫(yī)療保障為主體、其他多種形式補充保險和商業(yè)健康保險為補充的多層次醫(yī)療保障體系。同年12月，“孤兒藥”被納入“十三五”深化醫(yī)改的過程中。

據(jù)世界銀行統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2016年中國人均GDP為8123美元，接近于美國1970年代的經(jīng)濟現(xiàn)狀。1970年代，正處于美國《孤兒藥法案》的頒布前夕。基于社會經(jīng)濟發(fā)展規(guī)律的相似性，《綱要》的發(fā)布無疑釋放了扶持罕見病產(chǎn)業(yè)的信號。

據(jù)醫(yī)藥魔方不完全統(tǒng)計，2020年共有19家中國公司的26款產(chǎn)品獲得了35項FDA孤兒藥資格，占美國FDA全年頒發(fā)孤兒藥資格數(shù)量的8%。

更重要的是，無論中外，政府都對罕見病藥物開發(fā)給與了稅費減免、自主定價、快速審批等激勵政策。

國內(nèi)罕見病市場初起，即便有政策導向和市場需求，在行業(yè)稚嫩的背景下，資本的態(tài)度并非一致看好。

2021年醫(yī)保談判中，渤健的諾西那生鈉注射液以70萬一針的天價降到3萬一針左右進入醫(yī)保目錄。這一降幅給罕見病患者帶來希望的同時，也使整個產(chǎn)業(yè)感到焦慮。

有藥企表示：“渤健這個藥，因為它在國外市場早已上市，因此能夠承受國內(nèi)這么大的降幅。但如果國內(nèi)新藥也要背負這種降幅，企業(yè)可能就很難生存下去。”

支付難題是阻礙罕見病藥物開發(fā)的最大障礙。一家知名投資機構(gòu)表示，《第一批罕見病目錄》的發(fā)布確實讓投資人看到了罕見病市場的風向，但實際上距離形成完善的產(chǎn)業(yè)鏈條還有很長一段路要走。“不解決罕見病領(lǐng)域的支付難題，就很難發(fā)生真正的質(zhì)變”。

參照國外罕見病產(chǎn)業(yè)的發(fā)展軌跡，多元化的支付體系對于解決患者支付、企業(yè)營收至關(guān)重要，而建造該體系的基礎(chǔ)則在于充足的單病種流調(diào)數(shù)據(jù)，以及科學合理的醫(yī)療體系。

再就是中國的診療水平現(xiàn)實。據(jù)衛(wèi)健委口徑，截至2020年底，我國醫(yī)師隊伍中具有本科以上學歷的僅占比59.5%、具有中級以上技術(shù)職稱的占比45.8%，40%靠上的醫(yī)師資質(zhì)不明。罕見病患者分布具有偶然性，如果醫(yī)生不能做到準確識別診斷，罕見病流調(diào)數(shù)據(jù)也就無從而來。

第三，國內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域知識產(chǎn)權(quán)保護相對薄弱，國內(nèi)罕見病藥物研發(fā)企業(yè)所要承擔的營收風險遠高于歐美等市場成熟的國家。

“行業(yè)的痛點其實早已存在，只是還沒有解決方案，等到市場發(fā)展起來痛點非常突出的時候再進入已經(jīng)來不及了，只有早期進入的企業(yè)才能成為領(lǐng)跑者。”斯道資本李蕊表示。

這大概是所有投資人最為看重的，即將到來的《第二批罕見病目錄》則讓資本更有動力。

國家首批罕見病目錄影響力（2018-2021）

距離國家首批罕見病目錄落地已過3年，中國罕見病領(lǐng)域的臨床診治、藥物進展、政策支持進展如何？

即日起，健識局攜手蔻德罕見病中心，從政策、產(chǎn)業(yè)、科研、臨床、社會、患者組織六大方向，發(fā)布《國家首批罕見病目錄影響力評估（2018-2021）》。

本文是產(chǎn)業(yè)篇的第3篇。

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