“早上市就是好”

年關將至，PD-1/PD-L1市場彌漫的氣氛卻不那么喜慶。

12月21日，基石藥業的PD-L1舒格利單抗正式上市。至此，國內市場PD-1/PD-L1產品已達到了12款，其中國產品種8個。

業內已經不講“內卷”了，而是說：我們每家都需要PD-1。

“聯用”的說法，和當年的“萬能抗癌藥”一樣，很容易被市場打得找不到牙，各家都明白這個道理。于是，有的藥企開始努力證明自己是“最優的”。

12月16日，正大天晴自研的PD-L1單抗TQB2450 聯合安羅替尼，開展了一項對標百濟PD-1替雷利珠單抗的頭對頭Ⅲ期臨床試驗。這是正大天晴為自家這款產品啟動的第二項頭對頭試驗，另一項對照的是默沙東的K藥帕博利珠單抗。

多年來，K藥不進醫保，今年甚至都沒參加醫保談判，但依然是PD-1領域“神一樣的存在”。上市7年來，K藥拿下了29項適應癥，銷售額遠超其他品種。啃下K藥，成了國內外PD-1/PD-L1的理想。

健識局粗略統計，包括恒瑞、百濟神州、君實、信達、樂普在內，諸多國內企業都曾開展過針對K藥的頭對頭或對照試驗。

藥企們嘴上都很淡定，身體卻很誠實：

PD-1領域的競爭沒有特殊空間，只有擠掉對手才行。

白月光K藥

一個有意思的數據是：2021年以來，用在對照組的K藥就可能治療了500多名癌癥患者。

K藥在療效上的地位確實難以撼動。

自2018年開始，K藥的銷售額連續三年摘得PD-1/PD-L1市場桂冠。2020年，K藥在全球總共賣出了143.8億美元，比第二名的O藥高出了2倍不止。

尤其是11月份，CDE關于腫瘤藥物臨床研發的指導原則正式落地，“陽性對照”成為必選項。未來，只有證明自身“優效性”的藥物才能夠被認可，這讓腫瘤藥上市的門檻變得更高。

像正大天晴這樣，還沒上市就開始琢磨“頭對頭”，時也命也。

早在今年7月，CDE新規征求意見稿出爐之時，有藥企研發負責人就曾對健識局表示：這其實是在暗示，一些小藥企應該轉換思維，不要在PD-1等內卷靶點上“死磕”了。

然而，能像當年禮來那樣及時止損的企業畢竟不多。頭對頭試驗的風險和成本是明擺著的，眾多已上市的國產PD-1/PD-L1只能選擇將K藥作為對照藥物。

上述藥企研發負責人認為：目前國內PD-1/PD-L1的競爭，考驗的其實是商業化能力。如果只是想拿適應癥，未必需要做頭對頭。

“開展頭對頭，更重要的目的在于開拓海外，尤其是美國市場?！?/span>

另有藥企人士也向健識局證實，由于不同人種在數據結果上還是存在差異，如果有海外入組數據，會更受國際認可。

海上也不安全

PD-1需要出海，是所有企業的共識；但在海的另一邊，FDA正在收緊準入規則。

12月20日，信達生物召開線上會議，緊急回應有關美國收緊PD-1/PD-L1藥物上市政策的傳言。信達生物回應稱，信迪利單抗出海進程“按計劃的時間表在走，公司對藥效也有信心”。

此前，信達生物基于國內進行的Ⅲ期臨床數據，向FDA提交了信迪利單抗上市申請，并沒有納入足夠數量的海外患者。對此，FDA啟動了外部專家投票。

更為重要的信息是，12月中旬，FDA的兩位頂級癌癥醫生在《新英格蘭醫學》雜志上聯合發文表示：全球PD-1/PD-L1市場已經冗余，但數據顯示目前仍有超過2000項臨床試驗正在進行中。已上市的適應癥中，45%都是選擇先單臂試驗申請加速審批上市，再做臨床確認。

走捷徑的惡果是：數據結果不一致。

健識局注意到，羅氏、阿斯利康、百時美施貴寶、默沙東4大PD-1/PD-L1企業，都曾因為后續驗證性試驗未達終點“自愿撤銷該項適應癥申請”。

“行業應該遏制過度的研發熱情，不要執著于開發me too藥物?！眱晌籉DA專家直言，如果企業真的像自己說的那樣在做“優效”產品，就直接做頭對頭試驗。

業內人士分析，這其實不是在鼓勵大家真的盲目去做頭對頭，而是希望企業都冷靜下來，將關注點重新聚焦到藥品質量本身上。

和單臂試驗相比，頭對頭成本高很多。多數國內創新藥企在海外其實沒有什么臨床團隊，只能選擇把項目外包給CRO公司，無形之中又增加了成本。

前述藥企人士估算，如果按照國內當前的成本，臨床試驗平均每個患者身上的花費在30萬元到50萬元不等。但如果對照K藥開展國際多中心試驗，費用還會高出很多。

目前，國內K藥年費是17.9萬元，以此推算，300人以上的Ⅲ期臨床試驗，光是買對照藥就要幾千萬。如果是海外頭對頭臨床，買藥花費可能要上億。

頭對頭試驗的失敗者很難再在市場上立足。今年年初，默克宣布終止PD-L1/TGFβ對比K藥進行的針對非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗。原本被寄希望于成為二代PD-1的明星產品，就此失去了一大批忠實的擁護者。

出海問題上，國內第一梯隊的PD-1生產企業紛紛選擇了對外授權。如百濟與諾華、信達與禮來、君實與Coherus，把市場化風險和壓力轉移給了國際大藥企。目前，這也是一條大家都擠破頭的渠道。

“早上市真好啊?！?/span>一位藥企人士對健識局感慨。

文 | 古月

運營 | 廿十三

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