因新冠疫情爆發(fā)，COVID-19 mRNA疫苗得以上市和被廣泛使用，mRNA技術(shù)的關(guān)注度也因此提升到了空前的高度。mRNA技術(shù)憑借其原理的先進(jìn)性，在理論上可以生產(chǎn)出任何一種人類(lèi)所需的蛋白質(zhì)，不管是預(yù)防領(lǐng)域還是疾病治療領(lǐng)域，由此產(chǎn)生的社會(huì)價(jià)值和商業(yè)價(jià)值都無(wú)可比擬。

根據(jù)Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表的一篇關(guān)于mRNA藥物市場(chǎng)分析的文章顯示，2021年mRNA產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將超500億美元。根據(jù)西南證券發(fā)表的《mRNA 技術(shù)迎來(lái)快速發(fā)展期，未來(lái)前景廣闊》報(bào)告顯示，mRNA 技術(shù)的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)在2025年可達(dá)326億美元。

此外，根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，mRNA新冠疫苗較其它類(lèi)型疫苗保護(hù)率最高，mRNA技術(shù)可在腫瘤免疫中激發(fā)B、T細(xì)胞強(qiáng)烈免疫。憑借mRNA潛在技術(shù)領(lǐng)域的不斷突破，未來(lái)在預(yù)防性疫苗、腫瘤免疫、蛋白替代療法、再生治療等市場(chǎng)將擁有廣闊的空間。

由此可見(jiàn)，mRNA技術(shù)因新冠疫情加速發(fā)展，但卻不會(huì)隨著新冠疫情的消退而消退。那么，后疫情時(shí)代，mRNA藥物在十年之后將如何延續(xù)輝煌撐起千億市場(chǎng)規(guī)模？

近期，在2021紅杉中國(guó)投資組合CEO峰會(huì)醫(yī)療論壇上，斯微生物CEO李航文就此話題，以“從腫瘤到新冠疫苗及后新冠疫苗時(shí)代mRNA藥物的發(fā)展”為主題，對(duì)mRNA藥物展開(kāi)了詳細(xì)的前瞻性描述。動(dòng)脈網(wǎng)對(duì)其精彩觀點(diǎn)進(jìn)行了整編。

斯微生物CEO李航文

1.mRNA技術(shù)理論上可治療蛋白質(zhì)層面的所有疾病

首先從mRNA的技術(shù)發(fā)展講起，mRNA分子早在1961年就已被發(fā)現(xiàn)。其基本技術(shù)原理是編碼一種或者多種免疫原的目標(biāo)轉(zhuǎn)錄物然后遞送到宿主細(xì)胞的細(xì)胞基質(zhì)中，翻譯生成蛋白質(zhì)，而后蛋白質(zhì)會(huì)完成相應(yīng)識(shí)別、結(jié)合功能。

李航文說(shuō)道：“理論上所有蛋白質(zhì)層面的疾病均可使用mRNA的方法進(jìn)行替代治療，因此mRNA技術(shù)在人類(lèi)健康中的作用潛力巨大。”

經(jīng)過(guò)幾十年技術(shù)的沉淀與積累，加之新冠疫情的催化，mRNA技術(shù)在近兩年呈現(xiàn)出火箭般爆發(fā)的發(fā)展速度。

爆發(fā)的高光時(shí)刻在兩個(gè)方面可以明顯體現(xiàn)，首先是時(shí)間上創(chuàng)造的爆發(fā)，不到一年的時(shí)間就能夠生產(chǎn)出幾千萬(wàn)人或上億人使用的疫苗；隨之在銷(xiāo)售上也帶來(lái)了爆發(fā)，今年mRNA產(chǎn)品市場(chǎng)預(yù)計(jì)將超500億美元。

李航文表示：“不容小覷的市場(chǎng)背后，是mRNA的三個(gè)優(yōu)勢(shì)所帶來(lái)的支撐。

“第一，mRNA所代表的并不只有mRNA疫苗，它所蘊(yùn)含的是一個(gè)技術(shù)平臺(tái)體系。理論上所有蛋白質(zhì)層面的疾病均可使用mRNA的方法進(jìn)行替代治療，那么這個(gè)技術(shù)平臺(tái)體系通過(guò)整合，在未來(lái)也將源源不斷地催生出新的產(chǎn)品。在mRNA技術(shù)平臺(tái)基礎(chǔ)上，可將‘機(jī)體細(xì)胞’變成高度特異性的‘疫苗/藥物加工廠’，把傳統(tǒng)的‘生物制品類(lèi)疫苗’升級(jí)為‘化學(xué)類(lèi)疫苗’。

“第二，mRNA在有效性方面優(yōu)勢(shì)顯著，這是由于它的作用機(jī)制具有先天優(yōu)勢(shì)。mRNA疫苗既可以激活MHC I抗原提呈途徑，有效激起細(xì)胞免疫，也可以將mRNA編碼的蛋白分泌到胞外后，激活MHC II抗原提呈途徑，有效激起體液免疫。

“第三，mRNA在產(chǎn)業(yè)化方面也具備極大優(yōu)勢(shì)。以mRNA疫苗為例，它采用酶反應(yīng)化學(xué)合成工藝，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程不需要大規(guī)模發(fā)酵，具有穩(wěn)定性好，一致性高，容易放大等優(yōu)勢(shì)。此外，mRNA產(chǎn)品的生產(chǎn)制備周期也較短，4~5天即可完成一個(gè)批次的生產(chǎn)，4~6周可實(shí)現(xiàn)更新?lián)Q代。由于mRNA產(chǎn)品不進(jìn)入細(xì)胞核，產(chǎn)品無(wú)保護(hù)劑、無(wú)抗生素、無(wú)佐劑、無(wú)動(dòng)物源性，在安全性方面也具有優(yōu)勢(shì)。”

“整體來(lái)看，在新冠爆發(fā)的大環(huán)境下，國(guó)外已經(jīng)形成了Moderna、BioNTech和CureVac這三大全球性的mRNA巨頭企業(yè)。國(guó)內(nèi)也有不少企業(yè)抓住了這次全球浪潮下的機(jī)會(huì)，斯微生物、復(fù)星醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥等數(shù)十家企業(yè)已積極展開(kāi)布局。其中，斯微生物一旦順利實(shí)現(xiàn)mRNA新冠疫苗的量產(chǎn)和銷(xiāo)售，將打破歐美對(duì)mRNA的行業(yè)壟斷，并進(jìn)入到世界領(lǐng)先的行列。”李航文談道。

2.2025年mRNA腫瘤免疫市場(chǎng)保守估計(jì)將超100億美元

mRNA產(chǎn)品除了疫苗之外，它在腫瘤治療領(lǐng)域也有廣闊的天地。

李航文說(shuō)道：“以mRNA技術(shù)為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗、抗體療法、細(xì)胞因子療法、細(xì)胞療法均可應(yīng)用于腫瘤治療。”

首先是以mRNA技術(shù)發(fā)展的個(gè)性化腫瘤疫苗。所謂個(gè)性化腫瘤疫苗，是指用患者腫瘤組織進(jìn)行基因測(cè)序，根據(jù)測(cè)序結(jié)果為患者量身定制一套腫瘤新生抗原。其不但可以單獨(dú)用藥，還可與小分子藥物、細(xì)胞治療藥物等聯(lián)合用藥。一旦個(gè)性化腫瘤疫苗取得突破，將把腫瘤的免疫治療帶到高峰。因此，個(gè)性化腫瘤疫苗是癌癥治療領(lǐng)域皇冠上的明珠。

其次是mRNA藥物在細(xì)胞因子免疫治療中的應(yīng)用。通過(guò)瘤內(nèi)注射表達(dá)特定抗原或者細(xì)胞因子的mRNA，對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行干預(yù)，激活腫瘤組織內(nèi)的免疫反應(yīng)，起到對(duì)腫瘤的殺傷作用。

然后是將mRNA細(xì)胞療法應(yīng)用于腫瘤治療，即直接將編碼CAR的mRNA瞬時(shí)轉(zhuǎn)染T細(xì)胞 ，而不是采用傳統(tǒng)的慢病毒轉(zhuǎn)染， 優(yōu)點(diǎn)是避免了基因組整合，同時(shí)CAR表達(dá)受到編碼CAR的mRNA的降解而不會(huì)長(zhǎng)期在體內(nèi)殘存。

目前，從全球在研項(xiàng)目來(lái)看，腫瘤免疫領(lǐng)域在研管線最多、臨床進(jìn)度最快。根據(jù)美國(guó)CDC預(yù)測(cè)，2025年全球癌癥患者將超過(guò)2400萬(wàn)人，保守估計(jì)到2025年mRNA技術(shù)在腫瘤患者中應(yīng)用滲透率為1%，根據(jù)美國(guó)ASCO數(shù)據(jù)顯示，癌癥患者在初始階段平均年治療費(fèi)用為4.18萬(wàn)美元，合計(jì)市場(chǎng)規(guī)模將超100億美元。

3.蛋白補(bǔ)充療法、編碼抗體、基因編輯，mRNA應(yīng)用展望令人期待

不得不說(shuō)，就目前企業(yè)布局來(lái)看，mRNA技術(shù)就已經(jīng)充滿令人期待的成藥空間。未來(lái)，還將有更多的可能令人展望。

mRNA藥物還可用于蛋白補(bǔ)充療法，通過(guò)遞送mRNA實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)、跨膜或者分泌型蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮相應(yīng)的功能。以此為基礎(chǔ)可開(kāi)發(fā)心臟、肝臟、血液、皮膚、肺部、鼻（嗅覺(jué)）、骨組織等領(lǐng)域的靶向組織和器官疾病藥物。

可以預(yù)見(jiàn)的是，mRNA將替代某些傳統(tǒng)的基于蛋白質(zhì)的藥物，并且能夠?qū)崿F(xiàn)更好的靶向性以及療效。但目前蛋白補(bǔ)充療法管線較少，主要布局的mRNA巨頭公司為Moderna。

mRNA還可用于編碼抗體，確定特異性抗體序列、設(shè)計(jì)合成編碼抗體的mRNA、遞送和抗體表達(dá)（嵌膜、胞內(nèi)、分泌）、抗體行使功能（調(diào)理、靶向殺傷等），在未來(lái)將對(duì)大分子藥物具有重要的改良意義，Moderna、CureVac、BioNTech等巨頭也已紛紛布局。

此外，基因編輯先驅(qū)公司Intellia將編碼Cas9蛋白的mRNA與sgRNA共同遞送用于基因編輯的可行性在體內(nèi)已經(jīng)得到驗(yàn)證，并且安全性良好、效率高。由此可見(jiàn)，mRNA技術(shù)在基因編輯方面也得到了重要突破。

李航文提及：“盡管mRNA的應(yīng)用展望令人遐想，但目前mRNA技術(shù)要實(shí)現(xiàn)更加廣泛的應(yīng)用還面臨一些需要克服的問(wèn)題。

“首先是給藥方式的挑戰(zhàn)，目前mRNA疫苗的注射方式以肌肉注射為主，而mRNA藥物的給藥方式各有不同。例如編碼抗體的mRNA遞送方式主要是靜脈給藥為主，針對(duì)于靶向器官和組織的mRNA抗體藥物治療，還需對(duì)其遞送系統(tǒng)進(jìn)行優(yōu)化以避免全身性抗體分布。

“然后是如何延長(zhǎng)mRNA藥物的作用周期。就目前火熱的mRNA疫苗來(lái)講，如果將mRNA技術(shù)用于疫苗生產(chǎn)，它較短的作用周期恰好是它的優(yōu)點(diǎn)；但如果將mRNA作為一種治療性藥物，尤其是針對(duì)一些慢性疾病的治療，就需要通過(guò)修飾將mRNA的表達(dá)進(jìn)行延長(zhǎng)。

“另外一個(gè)問(wèn)題是如何降低mRNA不必要的免疫原性。mRNA的免疫原性來(lái)源于mRNA分子本身被機(jī)體識(shí)別為外源RNA以及編碼產(chǎn)生的抗體/蛋白也會(huì)引起免疫反應(yīng)。如果將mRNA用于制作疫苗產(chǎn)品，有一定的免疫原性是一件好事，但是如果將mRNA用于基因治療，其免疫原性就必須得到嚴(yán)格控制。未來(lái)還需通過(guò)修飾和改良載體等方式，對(duì)其進(jìn)行免疫原性的優(yōu)化。”

未來(lái)，隨著不同抗體類(lèi)型的開(kāi)發(fā)、不同靶標(biāo)的藥物開(kāi)發(fā)、編碼蛋白藥物的不同mRNA平臺(tái)開(kāi)發(fā)、不同給藥方式和遞送平臺(tái)開(kāi)發(fā)，mRNA的應(yīng)用前景會(huì)如同星辰大海般遼闊。

見(jiàn)微知著，mRNA市場(chǎng)未來(lái)可期

回歸到技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品的舞臺(tái)——企業(yè)。以本土企業(yè)斯微生物為例，以此為契機(jī)來(lái)窺見(jiàn)國(guó)內(nèi)mRNA創(chuàng)新企業(yè)在此賽道上都有哪些值得一提的布局。

斯微生物成立于2016年，由美國(guó)MD Anderson腫瘤中心的博士團(tuán)隊(duì)歸國(guó)創(chuàng)建，是亞洲第一家專(zhuān)注于mRNA創(chuàng)新藥物研發(fā)的公司。從mRNA技術(shù)的產(chǎn)業(yè)鏈來(lái)看，主要可以分為3個(gè)環(huán)節(jié)，分別是上游原材料、中游研發(fā)和生產(chǎn)制造環(huán)節(jié)以及下游的流通運(yùn)輸。

從產(chǎn)業(yè)鏈價(jià)值來(lái)看，斯微生物作為mRNA領(lǐng)域的機(jī)具創(chuàng)新能力的生物技術(shù)企業(yè)，處于產(chǎn)業(yè)鏈中最核心的環(huán)節(jié)，因?yàn)樗婕暗降暮诵募夹g(shù)專(zhuān)利（如序列設(shè)計(jì)、LPP遞送系統(tǒng)合成）行業(yè)壁壘最高，在價(jià)值鏈中的占比較大。

斯微生物的行業(yè)壁壘也正體現(xiàn)于此，斯微生物擁有包括由專(zhuān)利在內(nèi)的多條護(hù)城河，擁有可以突破歐美核心技術(shù)壁壘的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的LPP遞送系統(tǒng)， 擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的mRNA全產(chǎn)業(yè)鏈CMC技術(shù)平臺(tái)，自主開(kāi)發(fā)的基于AI計(jì)算技術(shù)的抗原分析、預(yù)測(cè)、序列優(yōu)化平臺(tái)、mRNA合成技術(shù)平臺(tái)、靶向配方專(zhuān)利、完整的mRNA疫苗分析及質(zhì)控技術(shù)平臺(tái)、年產(chǎn)億劑的mRNA疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)的關(guān)鍵技術(shù)/設(shè)備的核心專(zhuān)利。

此外，斯微生物還是國(guó)內(nèi)首家開(kāi)展mRNA藥物研發(fā)和最早開(kāi)展mRNA腫瘤精準(zhǔn)疫苗人體臨床試驗(yàn)的創(chuàng)新企業(yè)，其LPP納米遞送平臺(tái)在DC靶向、表達(dá)周期、遞送效率以及包封率上優(yōu)于LNP系統(tǒng)，該新型遞送系統(tǒng)的安全性及有效性已經(jīng)在臨床上得到驗(yàn)證。

隨著行業(yè)的高速發(fā)展，“高通量”也是一個(gè)必需優(yōu)化的板塊，斯微生物通過(guò)與邁安納共同開(kāi)發(fā)自主國(guó)產(chǎn)高通量微流控設(shè)備技術(shù)，用于mRNA疫苗大規(guī)模制備生產(chǎn)，芯片通量達(dá)國(guó)際先進(jìn)水平。

李航文介紹道：“作為國(guó)內(nèi)首家擁有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的mRNA全產(chǎn)業(yè)鏈技術(shù)平臺(tái)的公司，斯微生物在mRNA新冠疫苗賽道的布局也在全速推進(jìn)。

“目前，斯微生物正在全速推進(jìn)的第二代新冠mRNA疫苗是國(guó)內(nèi)首個(gè)能夠高效中和delta變異株的迭代新冠疫苗產(chǎn)品，數(shù)據(jù)顯示，該疫苗中和抗體水平優(yōu)于國(guó)際已批準(zhǔn)產(chǎn)品，并且可以激起針對(duì)delta 變異株的高效價(jià)中和抗體。

“為了優(yōu)化疫苗輸送以及儲(chǔ)存條件，斯微生物還在世界上首次成功開(kāi)發(fā)了新冠mRNA疫苗的凍干劑型，該凍干新冠mRNA疫苗較國(guó)際上已批準(zhǔn)的同類(lèi)產(chǎn)品具有儲(chǔ)存和運(yùn)輸上的極大優(yōu)勢(shì)和便利性。

“除了疫苗領(lǐng)域外，斯微生物還在獸用疫苗、基因治療、腫瘤疫苗、單抗藥物、醫(yī)學(xué)美容等領(lǐng)域進(jìn)行了全面布局，現(xiàn)有20余項(xiàng)研發(fā)管線及工業(yè)化mRNA合成及相關(guān)制劑技術(shù)。”

最后，李航文表示：“近年來(lái)，斯微生物的發(fā)展十分迅速。我們非常幸運(yùn)，斯微生物新冠mRNA疫苗不僅獲得了各級(jí)政府的大力支持與幫助，還得到了國(guó)家局CDE、上海局、長(zhǎng)三角分中心和中檢院老師們的無(wú)私指導(dǎo)與大力幫助。我們?cè)陬A(yù)防性疫苗、腫瘤性疫苗、抗體藥物、AI算法等產(chǎn)業(yè)布局方面也得到了越來(lái)越多志同道合的伙伴們的支持。

“成立以來(lái)，斯微生物就始終以mRNA藥物開(kāi)發(fā)為使命，專(zhuān)注創(chuàng)新而不失穩(wěn)健，努力成為優(yōu)秀的中國(guó)生物科技企業(yè)。在前進(jìn)的過(guò)程中我們不斷地在全球范圍內(nèi)招募對(duì)生物科技以及免疫治療懷有熱情的人才，并逐步構(gòu)建一個(gè)多元化的具有競(jìng)爭(zhēng)力的團(tuán)隊(duì)。

“我們希望，依托斯微生物為橋梁，與產(chǎn)業(yè)鏈各方實(shí)現(xiàn)共創(chuàng)、共享、共贏，共建更加美好的未來(lái)生物醫(yī)藥。我們期待，有更多人才繼續(xù)加入斯微生物，共同繪制后新冠時(shí)代mRNA的藥物藍(lán)圖，為全世界的患者提供更加有效的健康和治療產(chǎn)品！”

寫(xiě)在最后

基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)以及科研成果的不斷更新，我們可以看到，mRNA產(chǎn)品市場(chǎng)的爆發(fā)并非歸咎于一夕之間，它也經(jīng)過(guò)了長(zhǎng)達(dá)幾十年的沉淀。

我們也可以看到，新冠疫情并非mRNA產(chǎn)品的天花板，其技術(shù)平臺(tái)所衍生的產(chǎn)品將足以撐起未來(lái)的千億級(jí)市場(chǎng)。mRNA疫苗只是mRNA技術(shù)產(chǎn)品的閃亮登場(chǎng)，往后10年甚至更久才是mRNA技術(shù)得到充分發(fā)展的高光未來(lái)。

醫(yī)療，是人類(lèi)永恒的剛需。以mRNA技術(shù)為藍(lán)圖所描繪出的未來(lái)發(fā)展，理論上將解決人類(lèi)生命健康所遇到的許多難題。對(duì)于新興的技術(shù)和未知的領(lǐng)域，我們不妨去大膽想象、小心求證，以樂(lè)觀的心態(tài)和謹(jǐn)慎的做法去揭開(kāi)縈繞mRNA的層層迷霧。

與時(shí)間做朋友，未來(lái)，我們期待斯微生物等致力于創(chuàng)新的mRNA企業(yè)，能夠?yàn)榧膊☆A(yù)防和臨床治療帶來(lái)革命性改變。