系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物發(fā)展到了哪一步？

來(lái)源：藥智網(wǎng)/中華小吃

狼瘡，尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡，其癥狀嚴(yán)重影響患者生活，病情加重則傷及臟器、致死，是近幾十年來(lái)自身免疫系統(tǒng)疾病中的重要分支，同時(shí)也是新藥開(kāi)發(fā)的恒熱領(lǐng)域。雖然當(dāng)前已有眾多藥物進(jìn)入到治療過(guò)程當(dāng)中，但尚無(wú)根治性藥物，患者不得不終身服用大量藥物，突破性藥物仍為該領(lǐng)域尚未滿足的臨床急需。

疾病特點(diǎn)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupuseryth Ematosus，SLE），屬系統(tǒng)性自免疾病；以全身多系統(tǒng)多臟器受累、反復(fù)的復(fù)發(fā)與緩解、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點(diǎn)，如不及時(shí)治療，會(huì)造成受累臟器的不可逆損害，最終導(dǎo)致患者死亡。

SLE病因復(fù)雜，與遺傳、性激素、環(huán)境等多種因素有關(guān)；尤其是隨著當(dāng)下人們生存生活習(xí)慣的改變，女性發(fā)病率已明顯增長(zhǎng)，不得不受重視。

圖1 SLE臨床發(fā)病癥狀舉例

發(fā)病率&生存率

目前全球SLE患病率近約240/10萬(wàn)，中國(guó)大陸地區(qū)SLE患病率約為30~70/10萬(wàn)，男女患病比為1:10~12。

生存率方面，SLE患者5年生存率從20世紀(jì)50年代的50%~60%升高至90年代的超過(guò)90%，并在2008-2016年逐漸趨于穩(wěn)定（高收入國(guó)家5年生存率為95%，中低收入國(guó)家5年生存率為92%）。PS：目前已不能僅僅看5年生存率，建議以更長(zhǎng)的指標(biāo)來(lái)進(jìn)行疾病評(píng)價(jià)。

圖2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡不同地域發(fā)病率（1975~2000年）

治療策略

預(yù)防、減少?gòu)?fù)發(fā)和控制疾病所致的器官損害、降低患者病死率、提高生存率和生活質(zhì)量是SLE治療的長(zhǎng)期目標(biāo)。

我國(guó)指南指出（2020版）：病程≤4年的SLE患者中，約25%的患者經(jīng)過(guò)治療可達(dá)臨床緩解，45%的患者出現(xiàn)器官損害。

復(fù)發(fā)，是SLE患者常見(jiàn)的臨床特點(diǎn)，是疾病活動(dòng)度明顯增加的標(biāo)志，亦是導(dǎo)致器官損害和不良預(yù)后的主要原因；SLE患者4年內(nèi)總復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為60%，其高危因素包括發(fā)病年齡低、持續(xù)的臨床疾病活動(dòng)及血清學(xué)活動(dòng)。

達(dá)到疾病緩解或最低疾病活動(dòng)度后，通常需要調(diào)整治療策略來(lái)預(yù)防和減少?gòu)?fù)發(fā)，與疾病活動(dòng)度控制不佳的SLE患者相比，達(dá)到疾病緩解（HR=0.60，95%CI0.43~0.85）和低疾病活動(dòng)度（HR=0.66，95%CI0.48~0.93）均可降低SLE患者的新發(fā)損傷，與預(yù)后密切相關(guān)。

圖3 EULAR指南&DORIS比較

藥物治療

全球?qū)τ赟LE的治療，集中于藥物治療；藥物治療主要分為：糖皮質(zhì)激素類、抗瘧藥物、免疫抑制劑、生物制劑。

激素類

激素，是SLE誘導(dǎo)緩解治療，國(guó)內(nèi)外指南一致推薦的控制SLE病情的基礎(chǔ)藥物。對(duì)SLE患者，應(yīng)根據(jù)病情活動(dòng)度、用藥時(shí)間長(zhǎng)短，以及激素的不良反應(yīng)等情況來(lái)進(jìn)行個(gè)體化治療。具體藥物：氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安奈德、陪他米松、地塞米松等。

圖4 SLE糖皮質(zhì)激素個(gè)體化治療策略

抗瘧藥物

長(zhǎng)期服用羥氯喹可降低疾病活動(dòng)度、降低發(fā)生器官損傷和血栓的風(fēng)險(xiǎn)，改善血脂情況，提高生存率。長(zhǎng)期服用羥氯喹者，5年后可觀察到羥氯喹導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變，而一些高風(fēng)險(xiǎn)人群更易誘發(fā)視網(wǎng)膜病變。具體藥物：羥氯喹。

免疫抑制劑

免疫抑制劑的使用可降低激素的累積使用量及預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。對(duì)難治性或復(fù)發(fā)性SLE患者，使用免疫抑制劑可減少激素的使用量，控制疾病活動(dòng)，提高臨床緩解率。伴有臟器受累的SLE患者，應(yīng)依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、生育要求、藥物安全性和成本等因素進(jìn)行綜合考慮，選擇恰當(dāng)?shù)拿庖咭种苿＞唧w藥物：霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、來(lái)氟米特、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤等。

生物制劑

對(duì)難治性或復(fù)發(fā)性SLE患者，使用生物制劑能較為顯著地增加患者的完全和部分緩解率，降低疾病活動(dòng)度、疾病復(fù)發(fā)率及減少激素用量。雖然有多種生物制劑已經(jīng)嘗試用于SLE的治療且取得一定的臨床療效，但目前僅有貝利尤單抗獲得FDA和NMPA批準(zhǔn)用于治療SLE，泰它西普獲NMPA批準(zhǔn)上市。具體藥物：貝利尤單抗、泰它西普、利妥昔單抗。

圖5 國(guó)內(nèi)指南SLE治療用藥順序

國(guó)內(nèi)臨床藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)展

從國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)開(kāi)展來(lái)看，適應(yīng)癥相關(guān)“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”的品種已有數(shù)十個(gè)臨床在研：分別為Anifrolumab注射液、貝利尤單抗注射液、泰它西普、利妥昔單抗、烏司奴單抗注射液、重組人CD22單克隆抗體注射液、SM03單抗、注射用重組人B淋巴細(xì)胞刺激因子受體-抗體融合蛋白、注射用重組人白介素-2、重組人IL-2聯(lián)合雷帕霉素、奧布替尼、ABT-494片、Baricitinib(LY3009104)片、Elsubrutinib膠囊+Upadacitinib片、PF-06700841片、馬來(lái)酸蒿乙醚胺片、泰瑞米特鈉片、股藍(lán)潑尼松片、雙氫青蒿素、來(lái)那度胺、GSK1550188、嗎替麥考酚酯、他克莫司、UBP-1213等（排名無(wú)先后順序）。