不得不承認，生物技術的發展速度真的已經超出了我們的想象。科研與臨床之間的距離急速縮短。去年我們還在感嘆納米脂質體帶來的基于mRNA的全新疫苗技術，到今年mRNA企業已經大量涌現，成為藥物創新中的中堅力量之一。

同樣的事情也發生在AAV病毒載體、ADC、PDC等其他技術手段中。這些創新遞送技術帶動著基因治療、偶聯藥物等行業駛入快車，在一級市場中成為矚目的焦點，甚至已經進入到二級市場中攪動風云。

在這些遞送技術大獲成功之后，還有哪些遞送技術有可能成為下一個藥物研發的關注中心？動脈新醫藥整理了四個或將掀起下一次遞送革命的新方向，并對每項技術進行了簡要的分析。

1、外泌體

外泌體是細胞外囊泡（EVs）中的一類，一般直徑大小在30-150nm。細胞外囊泡是由細胞釋放的各種具有膜結構的囊泡結構統稱，根據不同的大小、合成方式、生物學性質，細胞外囊泡又分為了多種不同的亞型，外泌體便是其中一種。

最常被拿來與外泌體比較的是細胞外囊泡中中的另一個大類，微粒/微囊泡（以下簡稱微囊泡）。二者的關鍵性差異體現在其合成方式上。微囊泡通過出芽方式產生，相對膜結構不是十分穩定；而外泌體則是先經過細胞膜內陷，在細胞內完成包裝過程后再被釋放到細胞外。因此外泌體的結構更加穩定，可以包裹的內容物也更加豐富。

所有的細胞都會分泌外泌體。但是比起正常細胞，病變的細胞尤其是腫瘤細胞會分泌更大量的外泌體。這些外泌體進入到外周血當中，可以被收集并作為一種腫瘤早期篩查的靶標。因此外泌體在近些年成為了液體活檢行業最熱門的話題之一。除此之外，外泌體由于其極高的穩定性和易于被細胞吸收的特點，可以作為一種優質的靶向給藥載體。

外泌體藥物領域的標桿企業當屬Codiak Biosciences，這家2015年成立的企業已經順利的在2020年10月登錄納斯達克。在上市之前的四輪融資中共拿下了四輪共計2.349億美元的融資總額，Flagship Pioneering、ARCH Venture等都是他們的股東。

Codiak的核心能力，在其外泌體的制造工藝上。在過去的很長一段時間中，外泌體的生產和提純方法，都是阻礙外泌體技術向臨床轉化的最大障礙。

Codiak的engEx平臺為其提供了專有的制造和分析技術。在制造部分上，Codiak 發現了兩種高度豐富的天然外泌體蛋白，PTGFRN和BASP1，這些膜上的蛋白可以將目標蛋白錨定在外泌體的外側或內測。

而在純化部分，eng平臺使用了色譜和過濾技術代替傳統的超速離心方式，使得GMP生產的效率和純度更高。

基于engEx平臺，Codiak已經構建了一組針對腫瘤和神經疾病的藥物管線，其中進展較快的產品已經進入了臨床階段。

2020年12月，Codiak宣布其exoIL-12（攜帶IL-12的外泌體）Ⅰ期臨床研究達到了主要目標，在健康受試者的劑量遞增試驗中，顯示出良好的安全性和耐受性。這也是外泌體藥物的第一項被披露的相關臨床研究結果。

在這個領域國內也已經有恩澤康泰、宇玫博生物等幾家企業正在積極布局。現階段國內企業在藥物研發方面還在比較早的摸索期，幾家企業當前的主營業務還在外泌體相關的科研服務方面。隨著Codia、Evox、Avalon等企業在國外取得更多的臨床進展，相信國內的外泌體領域也將逐漸步入上升期。

2、紅細胞療法

紅細胞是人類血液中數量最多的一種血細胞。紅細胞的主要功能是運輸和免疫。它負責將氧氣運輸到人體組織內的各個地方，再將各個部位的代謝產物二氧化碳運出。紅細胞是人體不可或缺的“運輸隊”。

當紅細胞與細菌、病毒等微生物發生免疫粘附，紅細胞會通過過氧化物酶對微生物產生直接的殺傷作用。并且它還可以促進吞噬細胞對微生物的吞噬作用。基于紅細胞的免疫粘附作用，紅細胞還可以識別和攜帶抗原、清除循環中的免疫復合物以及增強T細胞依賴反應。

哺乳動物的成熟紅細胞是無核的。這意味著它們沒有DNA，無法進行自我復制。經過同位素實驗證實：紅細胞的壽命一般為100~120天。與合成藥物載體相比，紅細胞具有循環周期長、易獲得、比表面積和體積較大、生物相容性高、消除機制安全等特點。

目前紅細胞療法領域最知名的企業當屬Rubius Therapeutics。通過RED平臺，Rubius從健康的O型血志愿者中收集CD34和造血前體細胞，純化后通過慢病毒載體或基因盒技術對細胞進行基因改造。然后讓細胞暴露在培養基中，增值分化為成熟的無核紅細胞。最終形成細胞治療產品，達到治療疾病的目的。

在Rubius的預期里，一個O陰性捐贈者的捐贈能夠產出的劑量可達數百甚至數千。通過改變編碼生物治療蛋白的基因盒，產生能夠生成RCT候選產品的管道。

Rubius的紅細胞療法需要先確定疾病，然后對干細胞進行基因改造使其表達出相應藥物蛋白。緊接著對干細胞進行培養，誘導干細胞變成紅細胞合成蛋白藥物。最后細胞核脫落到胞外，藥物則保留在胞內或膜上。藥物在胞內表達，同時有效的避開人體免疫系統的攻擊。

紅細胞療法非常巧妙地利用了紅細胞在成熟過程中會丟棄細胞核的特質。由于沒有細胞核，攜帶藥物的紅細胞不會存在異體排斥現象，適用患者更多，適用領域也更廣。同時也不用擔心改造過的基因對人體產生不好的影響。

除了Rubius之外，還有EryDel、EryTech、Anokion等企業跟Rubius的技術路徑類似，都是利用以紅細胞為載體進行藥物遞送。

國內在紅細胞療法賽道上，也有西湖生物這樣的創新企業出現。公司開發的REDx平臺是中國首個紅細胞藥物平臺，通過該平臺研發的產品尚處于臨床前研究階段。

另一家國內的企業博泌生物則是利用了紅細胞分泌的外囊泡作為遞送載體，可以算作是紅細胞遞送和細胞外囊泡的交叉領域。

而另一方面，Artha Biosciences、Cello therapeutics等企業則走出了不盡相同的路徑。這兩家企業使用紅細胞膜偽裝納米顆粒，來防止納米顆粒引起免疫反應。

3、活菌藥物

活菌藥物的發展已經經歷了漫長的歷史，即使到如今，最簡單粗暴的糞菌移植仍然是某些疾病，如艱難梭菌感染、炎癥性腸病等治療中的重要手段。

但是人們對于微生物藥物的嘗試并未到此為止。在針對微生物的基因編輯手段逐漸成熟后，微生物的應用場景被拓寬，帶來諸多臨床上的新應用場景。Synlogic就是這一波活菌藥物的弄潮兒之一。

就在最近，2021年9月，Synlogic發布了一項振奮人心的消息，其研發的治療苯丙酮尿癥的兩款藥物，SYNB1618和SYNB1934均在臨床研究中表現出積極結果。

Synlogic研發這兩款藥物的邏輯非常簡單，苯丙酮尿癥來自于苯丙氨酸的代謝異常，那么用工程改造的活菌在腸道中解決苯丙氨酸的代謝問題，苯丙酮尿癥的難題也就迎刃而解了。就是基于這樣簡單的治療邏輯，Synlogic研發了SYNB1618，一種能夠在胃腸道中分解苯丙氨酸的口服藥物。而SYNB1934則是SYNB1618的優化菌株，具有更強的苯丙氨酸代謝能力。

在此次披露的臨床結果中，SYNB1618在Ⅱ期臨床研究Synpheny-1中，幾個不同的劑量組都實現了患者血漿苯丙氨酸的降低，并且在停藥后指標回彈，證明藥物確實在服用期間提高了患者苯丙氨酸的代謝效率。而SYNB1934則在健康受試者進行了與SYNB1618的頭對頭研究，并證明SYNB1934的活性比SYNB1618高出兩倍。

雖然Synlogic曾在高胺血癥藥物SYNB1020上慘遭失敗，股價也因此一蹶不振。但是此次SYNB1618和SYNB1934表現出的臨床價值，或許足以在未來幫助Synlogic重回巔峰。

國內相應的賽道中，也有幾家企業在圍繞著微生物構建自己的產品管線。

在糞菌移植賽道中，未知君、知易生物、慕恩生物等幾家國內企業已經進入或貼近臨床階段。未知君的XBI-302拿到了美國FDA在亞洲批準的首個糞菌移植（FMT）藥物臨床試驗批準（后簡稱IND）；知易生物的在研管線SK08即將由中華醫學會消化病學主委陳旻湖教授牽頭開展針對腸易激綜合征的II期臨床試驗；慕恩生物在6月宣布B+輪融資時也表示，新募集的資金將用于推進兩個創新性活菌藥物的臨床試驗。

而在工程改造菌種方面，也有和度生物、羽冠生物等企業在集中布局。

和度生物的策略是通過基因工程細菌調節腸道功能，通過CRISPR-Cas9等方法將治療疾病的基因整合至細菌染色體構建基因工程菌，并將基因工程菌開發成一種活體生物藥，與Synlogic的技術路線類似。

而羽冠生物則圍繞著細菌疫苗的研發，利用合成生物學技術對疫苗菌株進行理性化的設計，從而精準預測和控制疫苗菌株在人體內的“作用”過程，進而提升疫苗的安全性和有效性。

4、類病毒體

2020年1月，上海交通大學系統生物醫學研究院的蔡宇伽團隊Nature子刊Nature Biomedical Engineering雜志上發表了一篇研究成果，該成果中發明了一種介于病毒載體與非病毒載體之間的類病毒體（virus-like particle, VLP）遞送技術。

這種類病毒體將噬菌體的衣殼蛋白和mRNA組裝到了一起，利用噬菌體外殼的廣泛的感染能力遞送mRNA，mRNA在行使完功能之后則可以在短時間被降解，不會像DNA遞送一樣，因為長時間的存在而更容易引發脫靶問題。

目前這一技術正在通過蔡宇伽博士創立的本導基因實現產業轉化。本導基因已經利用類病毒體技術平臺搭建了數條關于基因編輯、疫苗和免疫治療的臨床管線。

除了以上基于生物學原理的創新遞送技術之外，還有其他一些技術衍生的創新遞送方案，比如微針、醫用凝膠、3D打印藥物等。這些新技術或是歷久彌真，或是方興未艾，在未來的藥物遞送風潮中也將占有一席之地。