靶向蛋白降解療法（Targeted Protein Degradation, TPD）是一種新興的小分子制藥技術(shù)，旨在通過靶向降解致病蛋白來攻克疾病。隨著臨床前體內(nèi)體外積極數(shù)據(jù)的披露及頭部企業(yè)的管線在臨床階段中展現(xiàn)出的良好安全性及有效性驗(yàn)證，TPD在治療癌癥、代謝以及炎性疾病等方面顯現(xiàn)出巨大潛力，愈發(fā)受業(yè)界矚目。

TPD藥物開啟小分子藥物第二春

在結(jié)構(gòu)上，蛋白降解藥物是由三部分組成的雙特異小分子：E3泛素連接酶特異結(jié)合配體（E3 ligase binding ligand）、靶蛋白特異結(jié)合配體（POI ligand）及位于二者之間的連接子（linker）。蛋白降解藥物能給靶蛋白加上泛素標(biāo)簽，使其被蛋白酶體識(shí)別，之后發(fā)生降解，最終有效降低靶蛋白水平，而不是單純的抑制。

與小分子藥物一樣，蛋白降解藥物分子具有良好的組織分布和靶向能力，其獨(dú)特的事件驅(qū)動(dòng)（event driven）的藥理學(xué)特性，使得分子設(shè)計(jì)不需要高親和力的結(jié)合口袋，有一定親和力的結(jié)合位點(diǎn)即可靶向降解，使得很多傳統(tǒng)藥物開發(fā)技術(shù)無法觸及的“不可成藥”的蛋白質(zhì)（占人類所有蛋白質(zhì)的 85%）成為新的藥物靶點(diǎn)。同時(shí)，蛋白降解藥物的催化劑本質(zhì)可以持續(xù)誘導(dǎo)致病蛋白的快速、高效降解，大大增加了靶點(diǎn)蛋白耐藥性產(chǎn)生的壁壘。TPD藥物雖然有如上所述的諸多優(yōu)勢和想象空間，但化合物設(shè)計(jì)也絕非輕而易舉，分子量大、不適合傳統(tǒng)的rule of five、口服性和PK等藥物設(shè)計(jì)優(yōu)化的難點(diǎn)不少。但在口服性逐漸獲得穩(wěn)定突破的現(xiàn)在，蛋白降解藥物成為了小分子藥物突圍的風(fēng)口。

PROTAC作用機(jī)理

TPD賽道持續(xù)升溫，資本、大藥企紛紛入局

蛋白降解賽道的火熱起始于2019年底行業(yè)領(lǐng)頭羊Arvinas的ARV-110安全性和PK數(shù)據(jù)的披露，大大增強(qiáng)了行業(yè)對于這種新型成藥形式的信心。2020年，Nurix、Kymera和C4這幾家元老級(jí)的蛋白降解藥物研發(fā)公司的陸續(xù)上市，及2020年底Arvinas的ARV-471的臨床有效性數(shù)據(jù)披露更是推波助瀾，將蛋白降解的熱潮推至頂峰。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2021年7月，已有近50億美元的一二級(jí)市場的投資涌入蛋白降解領(lǐng)域的各個(gè)生物技術(shù)公司。這還不包括各大國際大藥企和頭部TPD生物技術(shù)公司的廣泛合作，合作規(guī)模之大、深度及費(fèi)用體量都凸顯了大藥企對此條賽道的期望程度之高，甚至品出一絲各大藥企擔(dān)心錯(cuò)失未來一個(gè)重要藥物研發(fā)領(lǐng)域的意味。

國內(nèi)的蛋白降解領(lǐng)域也緊跟國際的步伐，迎來了爆發(fā)式的發(fā)展。Cullgen、開拓藥業(yè)、海思科、百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、海創(chuàng)藥業(yè)、、海和藥物、領(lǐng)泰生物、和徑醫(yī)藥、標(biāo)新生物、諾誠健華、五元生物、美志醫(yī)藥、凌科藥業(yè)、嘉興優(yōu)博、分迪科技、多域生物、同源康、萬春Seed，珃諾生物、康樸生物等，傳統(tǒng)制藥企業(yè)的布局和新興生物技術(shù)公司的建立百花齊放。其中開拓藥業(yè)的AR蛋白降解劑、海思科的BTK蛋白降解劑、百濟(jì)的BTK蛋白降解劑均已進(jìn)入臨床一期，國內(nèi)蛋白降解領(lǐng)域跟進(jìn)速度之快大有彎道超車的可能。

TPD分子批量進(jìn)入臨床，研發(fā)新方向聚焦新E3連接酶

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球有60多個(gè)基于PROTAC技術(shù)的研發(fā)管線，其中Arvinas推出的用于治療前列腺癌的AR靶向ARV-110 和用于治療乳腺癌的ER靶向 ARV-471均已進(jìn)入臨床II期，而Nurix的BTK靶向NX-2127、Kymera的IRAK4靶向KT-474、C4的IKZF1/3靶向CFT7455和上述提到的國內(nèi)三家的TPD管線亦進(jìn)入臨床I期。據(jù)《Nature Reviews Drug Discovery》報(bào)道，預(yù)計(jì)到2021年底會(huì)有十多種蛋白降解藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

在開發(fā)針對不同靶點(diǎn)蛋白的POI端的結(jié)構(gòu)之外，蛋白降解藥物的另一端E3連接酶及配體結(jié)構(gòu)也愈發(fā)受到重視，行業(yè)內(nèi)對于新的E3連接酶及配體的需求和關(guān)注度日漸提高。一方面源于目前tool box的匱乏，人體內(nèi)600多種E3連接酶中用的比較多的只有CRBN和VHL等四種E3，還有專利等方面的考量；另一方面則更是避免蛋白降解藥物產(chǎn)生耐藥性和非特異性結(jié)合引發(fā)毒性的切實(shí)需求。AbbVie和Roche的科學(xué)家各自的研究都表明，長期高劑量的TPD藥物治療會(huì)導(dǎo)致E3連接酶端的耐藥突變產(chǎn)生。也有不少研究提示制藥需要考慮E3連接酶及配體本身非特異性結(jié)合產(chǎn)生意料外的毒性。Arvinas和Kymera已早早開始布局新E3連接酶的篩選（如下），尤其是Kymera的E3 ligase Whole-Body Atlas平臺(tái)，體現(xiàn)出頭部公司的前瞻性。這方面國內(nèi)目前做得比較扎實(shí)和領(lǐng)先的Cullgen公司，憑借已有多年積累的、國際領(lǐng)先、系統(tǒng)化的新E3連接酶發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，多個(gè)新E3連接酶及配體的管線布局，首個(gè)全新E3的配體E3A已完成篩選，已獲得初步的蛋白降解分子的概念驗(yàn)證。

同時(shí)，Cullgen也在積極推進(jìn)多個(gè)候選蛋白降解劑的臨床前開發(fā)及臨床階段。憑借強(qiáng)大的uSMITE?(ubiquitin-mediated, Small Molecule-Induced Target Elimination technology)研發(fā)平臺(tái)，Cullgen的首個(gè)管線廣譜抗癌新藥CG001419TRK接近IND申報(bào)。

競爭愈發(fā)激烈，關(guān)注技術(shù)積累和平臺(tái)效應(yīng)

Cullgen憑借豐富的FIC管線及深度布局的新E3發(fā)現(xiàn)平臺(tái)技術(shù)，可謂國內(nèi)蛋白降解行業(yè)龍頭，目前正在推進(jìn)上市前crossover輪次融資，計(jì)劃申報(bào)納斯達(dá)克上市。今年2月，Cullgen完成了5000萬美元的B輪融資，吸引了五家新投資人，領(lǐng)投方是醫(yī)療健康專業(yè)化基金本草資本。

本草資本也是國際蛋白降解領(lǐng)域第一梯隊(duì)公司C4 Therapeutics的投資方之一。據(jù)悉，早在蛋白降解賽道炙手可熱之前，專注全球FIC新藥的本草資本就已看到蛋白降解這一全新成藥形式的醫(yī)療價(jià)值，自2019年的蛋白降解學(xué)術(shù)會(huì)議上與C4接觸起，本草就開始進(jìn)行蛋白降解行業(yè)的研究與梳理，并于2020年成為C4的投資人。這種從國外第一梯隊(duì)企業(yè)再投到國內(nèi)龍頭的投資方式引起我們的關(guān)注，為此我們專門和本草進(jìn)行了溝通。

對于投資Cullgen，本草資本合伙人顏士翔博士表示：“對C4的盡調(diào)及投資和投后作為公司董事會(huì)觀察員的持續(xù)關(guān)注，大大加深了我們對蛋白降解行業(yè)的理解，作為新型成藥模式，TPD化合物和傳統(tǒng)小分子藥物在設(shè)計(jì)和優(yōu)化等很多方面不盡相同，需要時(shí)間和經(jīng)驗(yàn)的積累。Cullgen在這方面在國內(nèi)處于領(lǐng)先地位，強(qiáng)勁的研發(fā)引擎賦能豐富的First-in-Class管線布局，加之代表蛋白降解未來方向的新E3發(fā)現(xiàn)平臺(tái)已初成體系，我們相信Cullgen未來在國際蛋白降解領(lǐng)域?qū)⒄加幸幌亍！?/span>

從C4和Cullgen的案例來看，早在TPD炙手可熱之前，本草資本就憑借自身的專業(yè)敏感度和學(xué)習(xí)能力，敏銳的認(rèn)識(shí)到該技術(shù)的革命性醫(yī)藥價(jià)值，密切關(guān)注國內(nèi)外的相關(guān)研發(fā)動(dòng)態(tài)，率先布局了全球和中國的領(lǐng)先公司。

最后，我們期待TPD賽道不負(fù)眾望，能夠誕生更多有效藥物，造福人類健康。