新冠疫苗混合接種重磅數(shù)據(jù)公布！打“加強(qiáng)針”勢(shì)在必行？

來(lái)源：藥智網(wǎng)/唐捐

公開(kāi)信息顯示，今年9月以來(lái)，全國(guó)已有多個(gè)省份開(kāi)打新冠疫苗“加強(qiáng)針”，包括安徽、福建、河南、黑龍江、湖北、新疆、遼寧、天津、山西、山東、重慶、湖南、云南、貴州、廣西、浙江、廣東、海南等。從接種對(duì)象來(lái)看，各地普遍針對(duì)接種兩劑次滅活疫苗及一劑次康希諾腺病毒載體疫苗滿6個(gè)月的18歲以上人群開(kāi)展加強(qiáng)免疫，也有部分地區(qū)只為完成量?jī)蓜┐螠缁钜呙缃臃N者提供加強(qiáng)免疫。

雖然目前已有包括科興、阿斯利康、Moderna、輝瑞在內(nèi)的公司披露了接種加強(qiáng)針后的研究數(shù)據(jù)，但對(duì)于大家關(guān)心的“混合接種”仍然缺乏充足的數(shù)據(jù)支持。

首個(gè)輝瑞、Moderna和強(qiáng)生加強(qiáng)針的混合接種研究結(jié)果公布

近日，來(lái)自貝勒醫(yī)學(xué)院的研究者們公布了首個(gè)輝瑞、Moderna和強(qiáng)生加強(qiáng)針(booster)的混合接種研究結(jié)果，發(fā)表于預(yù)印本medRxiv 上，未經(jīng)同行評(píng)審。

這項(xiàng)在美國(guó)十個(gè)地區(qū)進(jìn)行的1/2期開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，共召集458名成年人參加，平均年齡 50-55 歲，他們都沒(méi)有既往SARS-CoV-2 感染史，并且在入組至少 12周前接受過(guò)三種 EUA Covid-19疫苗（Moderna mRNA-1273 100-mcg、Janssen Ad26.COV2.S 5x1010 病毒顆粒、或 Pfizer-BioNTech BNT162b2 30-mcg）中的一種。然后再接受加強(qiáng)免疫注射三種疫苗中的一種，一共九種組合方式。參與者在第 1 天（接種前）、第 15 天和第 29 天收集血液用于免疫原性評(píng)估，在接種疫苗后 7 天內(nèi)記錄不良事件 (AE)（表1）。

表1. 報(bào)名臨床試驗(yàn)參加者的特征

研究人員發(fā)現(xiàn)，接受加強(qiáng)針之前，與輝瑞或Moderna疫苗相比，接受強(qiáng)生疫苗的人的基線血清結(jié)合抗體要低3到15倍。在檢查中和抗體時(shí)，來(lái)自Moderna參與者的所有血清都對(duì)參考菌株具有增強(qiáng)前中和活性，而16%的強(qiáng)生參與者和3%的輝瑞參與者沒(méi)有可檢測(cè)到的中和活性（表2）。這表明在接受加強(qiáng)針之前，mRNA疫苗的中和抗體水平可能高于腺病毒載體疫苗。

但是在接種不同疫苗的加強(qiáng)針后，接種過(guò)輝瑞、Moderna或強(qiáng)生疫苗的成年人血清結(jié)合抗體水平都顯著增加，第 15 天幾何平均滴度(GMT)增加4.6至 56倍。異源加強(qiáng)——所謂“混合搭配”COVID 疫苗系列是安全的，并且產(chǎn)生的免疫反應(yīng)增加與同源加強(qiáng)疫苗（單一搭配）相當(dāng)或更大（6.2-76倍vs. 4.2-20倍）(表2)。此外，96-100% 的參與者在使用輝瑞或 Moderna 進(jìn)行加強(qiáng)治療后，血清結(jié)合抗體至少增加了兩倍。在檢查針對(duì)Delta變體的免疫原性時(shí)，他們表示，與參考菌株相比，加強(qiáng)針對(duì)Delta變體的免疫原性低約三到五倍，并且結(jié)論在各種疫苗組合之間相似。

表2. SARS-CoV-2 IgG 結(jié)合和中和抗體檢測(cè)

在安全性方面，研究者發(fā)現(xiàn)，免疫反應(yīng)增幅最大的是那些接受過(guò)強(qiáng)生單劑系列疫苗，然后搭配輝瑞或Moderna加強(qiáng)針的參與者，分別增加了33倍和56倍。另外研究者報(bào)告了兩種嚴(yán)重的AE：急性腎功能衰竭和急性膽囊炎，兩者都被判斷為與疫苗無(wú)關(guān)。一個(gè)嚴(yán)重的AE被認(rèn)為與加強(qiáng)針有關(guān)：在接種強(qiáng)生疫苗后的第二天，嘔吐導(dǎo)致醫(yī)療減毒。總體而言，16%的 Moderna boost、12%的Johnson & Johnson boost和14%的Pfizer boost接受者報(bào)告了與疫苗相關(guān)的AE。大多數(shù)為2級(jí)或更低，有4個(gè)3級(jí)AE：Moderna和強(qiáng)生組中的1例嘔吐，強(qiáng)生組中的疲勞和失眠各1例。最常見(jiàn)的全身性AE是不適、肌痛和頭痛，可能在接受加強(qiáng)針后1-3天發(fā)生（圖1）。

圖1.接種各類(lèi)加強(qiáng)針后的不良反應(yīng)報(bào)告

然而，這項(xiàng)研究的作者最后指出，該研究并非旨在“直接比較不同加強(qiáng)針?lè)桨钢g的反應(yīng)”，因?yàn)闃颖玖坎蛔悖以摻M的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)不代表美國(guó)人口。

國(guó)產(chǎn)冠疫苗“加強(qiáng)針”混合接種進(jìn)展

新冠病毒屬于正鏈RNA病毒，基因組在復(fù)制時(shí)發(fā)生突變的概率較高；換言之，新冠病毒很容易發(fā)生變異。且隨著以Delta為代表的病毒載量高、傳播能力強(qiáng)、傳播速度快、可能導(dǎo)致疾病嚴(yán)重程度增加的變異毒株襲來(lái)，很有可能發(fā)生“抗原漂移”，從而使得新冠疫苗有效保護(hù)率下降或不排除現(xiàn)有疫苗有失效可能。

在目前Delta及其他新冠病毒變異株流行的背景下，不同技術(shù)路線疫苗開(kāi)展異源初免-加強(qiáng)的序貫免疫策略是疫苗應(yīng)用領(lǐng)域的一個(gè)重要研究方向，為進(jìn)一步增強(qiáng)各技術(shù)路線疫苗的免疫效果提供了新的解決方案。

8月9日，艾棣維欣的新冠DNA候選疫苗(INO-4800/pGX9501)（簡(jiǎn)稱(chēng)“新冠DNA疫苗”），已獲準(zhǔn)與科興中維的新冠滅活疫苗克爾來(lái)福?(CoronaVac)開(kāi)展探索序貫免疫策略的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)采用新冠DNA疫苗與新冠滅活疫苗進(jìn)行相互交叉的異源初免-加強(qiáng)(Heterologous prime-boost)序貫免疫接種方案，探索受試者在各接種方案下的安全性、體液免疫反應(yīng)和細(xì)胞免疫反應(yīng)水平等臨床指標(biāo)。

新冠DNA疫苗與新冠滅活疫苗克爾來(lái)福?已完成的相互交叉的異源初免-加強(qiáng)的序貫免疫臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，序貫免疫策略能激發(fā)高水平特異性結(jié)合抗體、中和抗體，及抗原特異性的細(xì)胞免疫反應(yīng)。

小結(jié)

根據(jù)目前的研究，無(wú)論是那種技術(shù)路線疫苗，接種加強(qiáng)針都可以使中和抗體水平大幅升高。實(shí)際上，對(duì)于疫苗供應(yīng)充足的國(guó)家來(lái)說(shuō)，加強(qiáng)針的接種范圍已比較普遍，比如以色列全民加強(qiáng)接種，再比如美國(guó)CDC主任Rochelle Walensky強(qiáng)制通過(guò)了高危工作人員的加強(qiáng)接種決議，國(guó)內(nèi)加強(qiáng)針?shù)侀_(kāi)腳步也在加速。

異源加強(qiáng)針一直是一個(gè)熱門(mén)討論話題，但由于缺乏數(shù)據(jù)，美國(guó)聯(lián)邦機(jī)構(gòu)尚未正式建議“混合”不同的疫苗方案。例如，輝瑞的COVID-19加強(qiáng)針僅被授權(quán)用于接受過(guò)輝瑞疫苗系列的人。異源免疫增強(qiáng)策略可能提供免疫學(xué)優(yōu)勢(shì)，以?xún)?yōu)化當(dāng)前可用疫苗所實(shí)現(xiàn)的保護(hù)的廣度和期限，還可以簡(jiǎn)化接種加強(qiáng)疫苗的后勤工作，但目前的研究樣本量都比較小，還需要更多的數(shù)據(jù)支持。

參考資料：

Heterologous SARS-CoV-2 Booster Vaccinations: Preliminary Report. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.10.10.21264827v1

責(zé)任編輯：琉璃

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