默沙東“新冠神藥”遞交上市申請！抗感染領域迎來第三次高潮？

來源：藥智網/唐捐

10月11日，默沙東與Ridgeback宣布已正式向美國食品藥品管理局（FDA）申請Molnupiravir的緊急使用授權（EUA），用于治療有發展為重度風險和/或住院風險的輕度至中度新冠肺炎成年患者。如果順利獲批，Molnupiravir將成為首個口服新冠治療藥物。相比之下，其他目前授權的藥物必須靜脈注射或注射，小分子藥物也更容易大規模生產。

圖1. Molnupiravir (EIDD-2801)在血漿中迅速轉化為 EIDD-1931 (NHC)，在分布到各種組織后，宿主激酶將其轉化為 EIDD-1931 59-三磷酸，即活性抗病毒劑【1】

盡管如此，Molnupiravir仍然存在很多問題，Molnupiravir能否替代中和抗體的價值？能否結束新冠大流行？

1.Molnupiravir與此前其他的抗新冠藥物有什么優勢？

Molnupiravir 是核糖核苷類似物 β-D-N4-羥基胞苷 (NHC) 的前藥，代號為MK-4482/EIDD-2801。臨床前研究已經揭示了其廣譜抗冠狀病毒的活性，其中包括具有高耐藥屏障的 SARS-CoV-2。

在近期公布的三期臨床數據中顯示，molnupiravir 將住院或死亡風險降低了約 50%；在隨機分組后的第 29 天，接受莫奈拉韋治療的患者中有 7.3% 住院或死亡 (28/385)，而接受安慰劑治療的患者中有 14.1% (53/377)。到第 29 天，接受莫諾匹韋治療的患者沒有死亡報告，而接受安慰劑的患者有 8 人死亡。

目前已獲批用于 COVID-19的治療方案，包括Gilead Science 的抗病毒藥物 Remdesivir (瑞德西韋)和 Regeneron的單克隆抗體雞尾酒，這兩種療法都是通過注射給藥，對于無需住院的輕癥患者使用不便。相比之下，口服藥物Molnupiravir則可以使早期感染患者的治療變得更容易，也更有效。

另外，迄今為止，瑞德西韋是唯一獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準的此類藥物。在第3期臨床試驗中，研究人員發現它縮短了平均 5天的恢復時間，效果并不是很讓人滿意。而Molnupiravir雖然與瑞德西韋一樣，也是一種核苷類似物，但是這兩種化合物以完全不同的方式起作用。

當 SARS-CoV-2 進入細胞時，病毒需要復制其 RNA 基因組以形成新病毒。瑞德西韋是一種“鏈終止劑”，它可以阻止構建這些 RNA“鏈”的酶添加更多RNA鏈元件，但同時存在病毒耐藥性的問題。而Molnupiravir則是被整合到新興的RNA鏈中。一旦Molnupiravir進入病毒RNA鏈中，就會對病毒的RNA基因組造成嚴重破壞。更為有意思的是，該化合物可以改變其構型，有時模仿核苷胞苷，有時模仿尿苷。這些 RNA 鏈可以成為下一輪病毒基因組的錯誤復制模板（圖2）。而且由于突變是隨機累積的，病毒很難進化出對Molnupiravir的耐藥性。研究顯示，Molnupiravir的療效不受癥狀出現時間或患者潛在風險因素的影響，該藥物還被證明對所有新冠變異毒株有效，包括目前正在全球肆虐的德爾塔毒株。

圖2. Molnupiravir抑制病毒RNA基因組的機制【5】

2.Molnupiravir能否結束新冠大流行？

這一臨床試驗的成功故事是否會轉化為抗擊新冠大流行全球游戲規則的改變者尚不清楚。今年6月，默沙東與美國政府達成協議，一旦該藥獲得了緊急授權許可，美國已同意以 12 億美元的價格購買 170 萬個療程的Molnupiravir，相當于每 5 天的療程約 700 美元，約合4540元人民幣。雖然這遠低于瑞德西韋或單克隆抗體的價格，但對世界大部分地區來說，Molnupiravir仍然是一種昂貴的藥物。

雖然與 Ridgeback 共同開發該化合物的公司已與五家印度仿制藥制造商達成了許可協議。這些交易允許制造商在印度和其他 100 個低收入和中低收入國家設定自己的價格。但是，即使低收入國家能夠負擔得起這種藥物，他們也可能因為沒有診斷能力，而錯失在患者病程早期使用Molnupiravir治療的機會，而使治療效果產生影響。（Molnupiravir需要在癥狀出現后的前五天內給予才能達到最大治療效果）

另外，這種化合物在人體細胞中存在誘變潛力——它有將自身整合到人體細胞DNA中的可能性——確實引起了安全問題。但公司尚未公布任何詳細的安全數據。

3.其他抗SARS-CoV-2病毒藥物研發情況

Gilead Science正在開發一種口服版的瑞德西韋。在早些時候舉行的傳染病專家和流行病學家虛擬會議 IDWeek 上發表的一項研究中，研究人員發現如果像Molnupiravir一樣早期給藥瑞德西韋，瑞德西韋似乎可以將 COVID-19 高風險人群的住院率降低 87%。這預示著口服版的瑞德西韋在對抗新冠上可能優于注射版的瑞德西韋。

AT-527是 Atea Pharmaceuticals開發的一種鳥苷核苷酸類似物的前藥，起初針對 HCV RdRp ，在健康和 HCV 感染受試者的 HCV 1-2 期臨床試驗中證明了安全性。最近發現 AT-527 在體外對 SARS-CoV-2 具有活性。現在，它已與瑞士巴塞爾的羅氏 (Roche) 合作開發其化合物。目前正在第二階段對患有中度 COVID-19 疾病的住院患者進行測試（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04709835）。

Galidesivir 是由 BioCryst 開發的一種用于HCV的腺嘌呤核苷類似物，但它對 RNA 病毒具有廣譜活性，并且一直在開發用于治療致命的絲狀病毒（例如埃博拉病毒、馬爾堡病毒）。它在體外對 SARS-CoV 和 MERS-CoV 的活性相對較弱，并計劃于巴西進行的一項小型2期臨床中進行測試。它是 SARS-CoV-2核苷抑制劑中特征最少的分子。

輝瑞（Pfizer）作為制藥圈大佬，自 2000 年代初以來就一直在開發針對 SARS 的抗病毒藥物（PF-07321332），但在SARS疫情消退時擱置了。研究人員目前也在測試一種藥丸形式的化合物，其作用機制與原始版本相似。目前處于治療初期感染者的 2/3 期臨床試驗階段（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04960202）。

在國內，海正藥業、前沿生物等亦有布局新冠治療藥物。而君實生物于10月4日宣布，公司將與旺山旺水生物醫藥有限公司（下稱“旺山旺水”）合作開發口服核苷類抗新冠病毒藥物VV116，雙方將共同承擔VV116在全球范圍內的臨床開發和產業化工作。

結語

近30年，抗病毒治療藥物有兩個上市高峰期：第一次是1996-199年艾滋病雞尾酒療法藥物的大量獲批，第二次是2011-2017年治愈丙肝的系列藥物獲批。在新冠肺炎的催動下，抗病毒新藥或許將迎來第三波上市熱潮。

雖然Molnupiravir對新冠大流行的影響尚未可知，但小分子抗新冠病毒口服藥物已成為新的研發熱點。未來隨著人們對新冠病毒生命周期更進一步的認識，還將出現更多有效的治療藥物。

參考資料：

1.Painter, Wendy P., et al. "Human safety, tolerability, and pharmacokinetics of molnupiravir, a novel broad-spectrum oral antiviral agent with activity against SARS-CoV-2." Antimicrobial agents and chemotherapy 65.5 (2021): e02428-20.

2.Fischer, William A., et al. "Molnupiravir, an Oral Antiviral Treatment for COVID-19." medRxiv (2021).

3.https://www.merck.com/news/merck-and-ridgebacks-investigational-oral-antiviral-molnupiravir-reduced-the-risk-of-hospitalization-or-death-by-approximately-50-percent-compared-to-placebo-for-patients-with-mild-or-moderat/

4.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04292899?term=Remdesivir&draw=2

5.Kabinger, Florian, et al. "Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis." Nature structural & molecular biology 28.9 (2021): 740-746.

責任編輯：琉璃

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