揭秘：全球31項藥物或療法獲諾獎，「新藥研發(fā)」下個諾獎是？

來源：藥智網(wǎng)/乖扁豆

作為科學界的最高榮譽，諾貝爾獎已經(jīng)走過了一個多世紀。

在這100多年里，科學家們?nèi)〉昧艘幌盗型黄菩园l(fā)現(xiàn)和研究進展，為科學的發(fā)展和人類社會的進步作出了開拓性貢獻。

這些獲獎者的研究項目和成果中，有哪些為人類攻克疾病開辟新的思路和方向？又有哪些可能為藥物研發(fā)帶來有價值的應用？

一起細數(shù)，灑落在人類自然科學歷史中的，屬于“醫(yī)藥研發(fā)”最閃亮的明星。

31項諾獎藥物或療法

從1901年第一屆諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒發(fā)以來，120年的時間里中，有無數(shù)個新藥被發(fā)現(xiàn)，它們在人類歷史進程中具有極其重要的意義。

據(jù)不完全統(tǒng)計，與諾獎相關(guān)的藥物或療法，共有31項，具體參考下表：

表1獲得諾貝爾獎的藥物/療法

除了耳熟能詳?shù)?span>青蒿素、PD-1，具有顛覆性、革命性意義的療法，火爆程度經(jīng)久不息，多個重磅發(fā)現(xiàn)成為了現(xiàn)今的熱門賽道，例如蛋白降解療法（PROTAC）、干細胞療法等。

3大熱門療法

近年來，為新藥研發(fā)或疾病治療撬開新大門、鋪就新賽道的幾個熱門領(lǐng)域盤點：

（1）負性免疫調(diào)節(jié)癌癥療法，人類抗癌歷史上新的里程碑

癌癥包括很多種疾病，他們的共同點是無法控制的增殖和具有擴散到正常器官組織能力的異常細胞。

對于癌癥有著很多療法，諸如手術(shù)、放療等，其中一些也曾被授予諾貝爾獎，如1966年哈金斯發(fā)現(xiàn)前列腺癌的激素療法，1988年Elion和Hitchings發(fā)現(xiàn)化療方法，以及1990年托馬斯發(fā)現(xiàn)對白血病的骨髓移植療法。

然而，這些療法大多適用于早期階段，對于晚期癌癥仍缺乏有效方法，人類迫切需要全新的治療方法改變這一情況。

在人體免疫系統(tǒng)中，有一種扮演“警察”角色的T細胞，當它們在巡邏中發(fā)現(xiàn)異常細胞時，就會將它們清除掉。

不過“警察”并非越多越好，T細胞過度活躍會傷害到正常細胞引起自身免疫疾病。

所以在正常情況下人體會通過一個類似“剎車”系統(tǒng)的機制讓T細胞及時收手，CTLA-4、PD-1就是這個“剎車”系統(tǒng)中的成員。

但是，研究人員發(fā)現(xiàn)，狡猾的癌細胞也進化出了超強的“踩剎車”能力，以逃脫免疫細胞的攻擊。

因此，科學家們開發(fā)出了抑制CTLA-4、PD-1的免疫療法，通過解除癌細胞的“踩剎車”系統(tǒng)來消滅它們。

以抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體為代表的免疫療法的出現(xiàn)，是人類攻克癌癥歷史上的一個里程碑，這類創(chuàng)新療法已惠及不同類型的癌癥患者。

2018年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒給了CTLA-4和PD-1的發(fā)現(xiàn)者，以表彰他們在癌癥免疫療法領(lǐng)域的開拓性貢獻。

圖1 CTLA-4與PD-1的作用機制及抑制機制

圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)

（2）將成熟細胞重新“編程”，跨過再生醫(yī)學屏障的利器

干細胞是一類具有無限或者永生自我更新能力的細胞。

胚胎期的干細胞能夠發(fā)育為神經(jīng)細胞、肌肉細胞等成熟生命體中的各種細胞類型，一直以來這個過程被認為是單向、不可逆轉(zhuǎn)的。

然而，重編程技術(shù)能夠迫使成熟細胞接受新命運而“返老還童”，成為能生成機體內(nèi)所有的細胞類型的iPS細胞。

細胞重編程技術(shù)巧妙繞開了胚胎干細胞“為救人而殺人”的倫理困境，被認為具有廣闊的醫(yī)療應用前景。

更妙的是，這些iPS細胞可以是患者本人的，不需要考慮來自其他人的細胞或者器官所帶來的可能致命的作用了，這對任何醫(yī)生都是一個巨大的誘惑。

這一革命性的發(fā)現(xiàn)為疾病的治療打開了新天地。

2012年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒給英國和日本兩位科學家，激發(fā)了人們對干細胞技術(shù)的空前熱情。

在全球范圍內(nèi)，除了干細胞移植，已有十余款第一代干細胞治療產(chǎn)品被批準應用于臨床，治療急性心肌梗死、兒童移植物抗宿主病等疾病。

隨著新一代干細胞療法的興起，有望為炎癥、自身免疫疾病、心衰、腦卒中、帕金森病、糖尿病、遺傳性疾病等的治療帶來新選擇。

圖2 iPS細胞重編程的原理示意圖

圖片來源：北京諾為生物

（3）泛素－蛋白酶體系統(tǒng)，靶向治療新思路

自從人類基因組被解讀以來，研究人員就在試圖靶向成千上萬導致疾病的蛋白。

據(jù)估計，僅有10%的蛋白能用小分子調(diào)控，10%能用生物大分子調(diào)控的蛋白在細胞表面，意味著傳統(tǒng)的小分子和抗體藥物只能靶向大約20%的蛋白，而高達80%的蛋白無法用現(xiàn)有藥物調(diào)控。

很多嚴重疾病的背后原因，正是蛋白質(zhì)的功能失調(diào)。

80%被貼上了“不可成藥”標簽的蛋白，成為了靶向治療巨大而誘人的真空地帶。

而基于泛素－蛋白酶體系統(tǒng)的蛋白降解療法有望攻克這一難題。

在泛素－蛋白酶體系統(tǒng)中，細胞會給需要降解掉的蛋白質(zhì)添加上一些泛素分子，這就好像是給“垃圾”打上了“可回收”的標記。

然后，這些被泛素標記的蛋白質(zhì)會被送到細胞內(nèi)的蛋白酶體處。

后者就像是垃圾處理中心，能把蛋白質(zhì)分解成短肽和氨基酸，供細胞合成其他蛋白質(zhì)使用。

這一驚人的發(fā)現(xiàn)，獲得了2004年諾貝爾化學獎。

目前，科學家們正在開發(fā)蛋白降解療法，以期用于治療前列腺癌、乳腺癌、自身免疫性疾病等多種疾病。

圖3 像啞鈴一樣的PROTACs技術(shù)

圖片來源：Nature

除了上面這些，還有許多創(chuàng)新技術(shù)和療法是基于諾獎發(fā)現(xiàn)而來，例如丙肝治療藥物、RNAi、CDK4/6抑制劑、胰島素、單克隆抗體、體外受精技術(shù)等等。

下一個諾獎方向？

未來，我們可以從諾貝爾獎中獲得什么樣的啟發(fā)呢？

（1）揭示謎底的腳步從未停歇。

不難看出，諾貝爾獎授予的基本都是拓寬人類邊界，探索未知的原創(chuàng)性重大創(chuàng)新。

不一定是新興事物，但一定是深刻剖析了科學奧秘的。例如，2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予在氧感知通路研究領(lǐng)域作出重要貢獻的科學家。氧氣對人類以及大多數(shù)動物的生存至關(guān)重要，也廣泛熟知。

他們的研究成果揭示了生命中一個最基本的適應性過程的機制，令人鼓舞，而闡明生物氧感知通路對創(chuàng)新藥的研發(fā)頗具意義。

我們在研究作用機理的時候，不妨再往前一步，可能會有意外的收獲。

（2）觸類旁通，從諾獎研究中獲取靈感。

自1901年第一屆諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒發(fā)以來，據(jù)不完全統(tǒng)計，僅有30余個開發(fā)成了重磅系列產(chǎn)品，大概還有四分之三的諾獎成果還在挖掘的路上或者等待挖掘，這些成果就像是一座座寶礦，等待著應用開發(fā)。

最后，向所有在攻克人類疾病、改善人類健康中作出貢獻的科學家們致敬，希望他們在未來可以取得更多的突破性發(fā)現(xiàn)，為人類攻克疾病帶來新的更強大的利器！

責任編輯：魚腥草

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