合成致死明日之星ATR：5款新藥進入臨床II期

來源：藥智網/中華小吃

越來越多的研究發現，腫瘤的發生通常并非源于單一因素，“多點打擊、協同作戰”，已成為藥物開發的重要方式，“合成致死”為重要代表，且當前已有“帕利”類藥物成功上市并獲得很好的臨床反饋。除帕利類藥物外，合成致死方向還有大量靶點在研，其中，ATR的開發相對靠前，已有5款新藥進入到臨床II期，有望成為合成致死的明日之星。

ATR激酶結構、功能

ATR，磷脂酰肌醇3-激酶相關激酶蛋白家族成員，由2644個氨基酸組成，N端為ATR相互作用蛋白(ATRIP)結合結構域，C端為下游蛋白磷酸化的激酶結構域。

圖1 ATR激酶結構域分布

靶點激活后，可通過多種信號調控細胞周期阻滯、抑制復制起點、促進脫氧核苷酸合成、啟動復制叉以及修復DNA雙鏈斷裂等；臨床應用最多的適應癥領域為腫瘤。

圖2 人類ATR-ATRIP復合物的冷凍電鏡結構（PDB/5YZ0）

ATR分子通路

當細胞內DNA存在復制壓力、損傷時，ATR被募集、激活、調控；尤其是在腫瘤細胞，其更加依賴ATR分子通路調控細胞DNA損傷修復，以促進細胞存活；但，對正常細胞影響較小。

圖3 腫瘤細胞ATR與ATM合成致死關系圖

上游、下游信號

DNA存在復制壓力或損傷，誘導形成相關復制蛋白復合物RPA-ssDNA，進一步招募調控因子如ATRIP、RADs，繼而招募ATR。

ATR與其配體ATRIP結合轉運到RPA-ssDNA上形成ATR-ATRIP復合物，同時發生磷酸化；之后繼續調控招募相關復合物，激活相關通路。ATR激活后，通過調節其下游調節因子（如CHK1）激活下游信號通路，從而阻滯細胞周期進程，穩定復制叉，促進DNA修復。

圖4 DNA損傷修復細胞信號通路簡圖

ATR與腫瘤之間的關系

與ATR研究最為緊密的領域，為腫瘤。

如，高表達致癌基因誘導細胞信號失調，干擾正常的細胞周期，抑制ATR通路可以導致細胞毒性；再如，ATM缺陷，對ATR抑制劑更為敏感；再再如，低氧腫瘤細胞可能會造成復制壓力，導致其對ATR抑制作用更敏感等等。

基于上述研究及結果，目前ATR抑制劑的開發主要是基于合成致死方向，且已有多個品種進入到臨床階段。

圖5 ATR相關的癌種分布

ATR臨床在研藥物

全球處于臨床II期的ATR抑制劑主要有Berzosertib、Ceralasertib、RP-3500、ART-0380、ATRN-119；處于臨床I期的品種主要有M-4344、M-1774、Elimusertib。下面列舉進入到臨床II期的主要品種信息：

Berzosertib

開發公司為MerckKGaA（從VertexPharmaceuticals獲得許可），靜脈注射，臨床用于晚期實體瘤治療。

2015年7月，在SCLC和非小細胞癌患者中啟動了I/II期試驗，包括卵巢癌、宮頸癌和神經內分泌癌；2016年7月，在NSCLC腦轉移患者中啟動了I期試驗；2019年1月，在晚期實體瘤（包括平滑肌肉瘤和骨肉瘤）中啟動了II期研究；2019年8月，啟動了與拓撲替康聯合的II期臨床試驗。

Ceralasertib

開發公司為阿斯利康，口服給藥，臨床以實體瘤為主要適應癥。2014年10月，在晚期實體瘤中啟動I期試驗，包括頭頸部鱗狀細胞癌、ATM缺陷型非小細胞肺癌、胃癌、乳腺癌；2017年12月，啟動Ceralasertib聯合Durvalumab治療非小細胞肺癌（NSCLC）的II期研究；2018年2月，二線/三線三陰性乳腺癌(TNBC)啟動II期試驗；2018年3月，Ceralasertib聯合奧拉帕利治療卵巢癌的II期試驗啟動；2020年12月，啟動了一項針對晚期/轉移性實體惡性腫瘤患者的II期試驗，包括轉移性去勢抵抗性前列腺癌。

RP-3500

開發公司為RepareTherapeutics，口服給藥，用于具有特定基因組（如ATM基因）不穩定性相關基因組改變的晚期實體瘤。

2020年7月，在晚期實體瘤患者中聯合Talazoparib的I/IIa期試驗對首批患者給藥；2021年7月，在晚期實體瘤患者中開始了藥物聯合Niraparib或Olaparib的Ib/II期試驗。

ART-0380

開發公司為ArtiosPharma（從MDAnderson癌癥中心和ShangPharmaInnovation獲得許可開發），口服給藥，用于治療晚期實體瘤包括卵巢癌、輸卵管癌和腹膜腫瘤。

2021年1月，在美國啟動一項開放標簽、順序分配、多中心、兩部分的I/IIa期試驗，以評估ART-0380作為單一療法或與吉西他濱聯合治療晚期或轉移性實體瘤（包括卵巢癌、輸卵管癌和腹膜腫瘤）參與者（預期n=180）的耐受性、PK和初步療效。

ATRN-119

開發公司為AtrinPharmaceuticals（源于賓夕法尼亞大學的技術許可），用于治療包括晚期實體瘤在內的癌癥。

2019年12月，報告了臨床前數據，ATRN-119具有致癌應激、同源重組(HR)基因缺陷（BRCA和ATM）的綜合致死性，并且在臨床前動物模型中在體內有效，作為單一療法可抑制腫瘤生長并與其他藥物聯合使用可消退；另，ATRN-119在多個物種中表現出明顯的不同的耐受性特征，在每天1g的人體等效劑量下，貧血或中性粒細胞減少可忽略不計。

2021年6月，在晚期實體瘤患者（預期n=45）中進行ATRN-119的開放標簽、安全性、藥代動力學和初步療效I/IIa期研究；2021年8月，啟動了一項針對晚期實體瘤的I/IIa期試驗。

參考：

1.CurrentResearchinPharmacologyandDrugDiscovery2(2021)100017.doi.org/10.1016/j.crphar.2021.100017

2.CancerTreatmentReviewsCancerTreatmentReviews(2020).doi:https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2020.102026

3.Pharmacology&Therapeutics149(2015)124–138.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.12.001

4.RadiotherapyandOncologyxxx(2017).doi.org/10.1016/j.radonc.2017.09.043

5.CurrentProblemsinCancer.doi.org/10.1016/j.currproblcancer.2017.05.002

6.Clinicalcandidateforcancertherapy,Pharmacology&Therapeutics,https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107518

7.PharmacologyandTherapeutics.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.107450

8.CNKIdate

9.https://www.rcsb.org/