這或許是新的財富入口

9月23日，華為公布了華為云盤古藥物分子大模型。這套模型專門面向藥物研發(fā)，據官宣：已經學習了17億個藥物分子的化學結構，并生成了1億個創(chuàng)新的類藥物小分子，能實現從靶點計算匹配到后續(xù)定向優(yōu)化的全部過程。

17億、1億……典型的互聯(lián)網企業(yè)計數量級。

就在傳統(tǒng)藥企還在糾結PD-1、EGFR等熱門靶點時，計算機和人工智能已經開始瞄準多達80%的“不可成藥靶點”，試圖開發(fā)藥物。

制藥工業(yè)上百年，如今，有人要用新技術，去碰撞傳統(tǒng)的“不可成藥”問題。

DEL，給出上千億個化學結構

2020年9月25日，四川地區(qū)上市公司組織投資者集體網上接待日活動，有投資人問：

“藥明康德進入DEL技術領域，會不會加劇市場競爭？”

DEL，全稱是DNA編碼化合庫，該技術最早由美國Scripps研究院的Sydney Brenner和 Richard Lerner 于1992年提出，旨在提高靶點篩選效率，被視為發(fā)現小分子藥物的有效篩選技術之一。

其基本原理是用DNA片段對每種化合物進行編碼，之后化合物不斷排列組合，再得到新的化合物。10個分子，兩兩結合一次便會產生100個新分子，結合第二次就生成10000個……如此反復，DEL化合物庫內可含有千億級結構新穎的小分子。

DEL技術中的分子生成過程

在結合過程中，DNA片段始終定位著基礎化合物的位置。如果將DEL視為圖書館，小分子是其中的書籍，DNA片段便是書籍的唯一標識。

研究者可通過小分子所帶的DNA片段，對其進行識別、二次試驗，找出對靶點蛋白發(fā)揮作用的小分子。

基于這樣的原理，DEL技術被認為可以幫助藥企找到成藥性高的新穎分子。這樣的苗頭，CRO巨頭自然不會放過。目前，藥明康德已經推出了DELopen和DELlight平臺，康龍化成、藥石科技和美迪西也在DEL領域均有布局。

在萬物皆可AI的時代，AI并非只為醫(yī)藥研發(fā)而來。在AI之外，DEL同樣值得關注：AI制藥的最大前提是有一個龐大的化合物數據庫，DEL技術正好提供了海量的化學結構。

所以說，未來的藥物開發(fā)，完全可能有另外一套模式。

無用的創(chuàng)新？

DEL火熱的另一面，是常規(guī)新藥研發(fā)成本不斷上漲，成功率卻在下滑。

2014年，美國塔夫茨藥物開發(fā)研究中心曾發(fā)布報告：一款新藥從研發(fā)至上市平均需要耗費26億美元，不再是行業(yè)普遍認為的“10億美元”數量級。2019年，IQVIA發(fā)布報告顯示，2018年全球新藥研發(fā)的成功率僅為11.4%。

研發(fā)效率不高的情況下，葛蘭素史克最先看到DEL潛力。2007年，GSK花費5500萬美元的價格，收購了DEL技術先鋒公司Praecis，帶領了DEL技術產業(yè)的起跑；2014年3月到2016年6月，全球共有19個活性分子來源于DEL技術，其中GSK占了12個。

GSK之后，全球排名前20的藥企幾乎全部布局了DEL技術。

根據X-Chem公司官網、Nuevolution招股書、年報及公開數據整理

新事物有魅力，在于其帶著未知的誘惑。但是，能否真正推動時代、顛覆過往，需要有力的自我證明。

截至目前，還未有新藥通過DEL技術發(fā)現并且上市。即便是GSK，旗下相關藥物的最快進度也不過處于臨床Ⅱ期。

通過DEL技術篩選，的確能夠得到有靶點親和力的小分子，“這仍是很前期的研究，這些反應也可能是假陽性，真正要走到成藥分子并不容易。”業(yè)內人士告訴健識局。

統(tǒng)計數據也證明了這一點。在新藥研發(fā)的小分子篩選中，主要的篩選方式是已知活性化合物、傳統(tǒng)高通量篩選（傳統(tǒng)HTS）、基于結構的藥物設計（SBDD）、定向篩選、基于分子片段的藥物設計（FBLG）等多種方式。據2016年-2017年發(fā)表在《J.Med.Chem》的分析數據，實際開發(fā)中，上述藥物篩選方法使用的比例約為30%、29%、14%、8%和5%。

而使用DEL技術進行藥物篩選的比例，僅為1%。

上述人士表示：DEL技術的最大意義是吸引更多研究者參與，才有機會篩出合適的分子。

目前，國內基于DEL技術進行藥物早期研發(fā)代表企業(yè)之一是成都先導，該公司的DEL庫中，有超過4000億個化學結構。即使是入局不久的華為盤古云AI模型，也已學習了17億個化學結構。

DEL技術給制藥業(yè)出了個難題：給了無窮多的可能，然后讓你大海撈針。

DEL的新戰(zhàn)場

目前，DEL技術仍處在非主流階段，稚嫩背后，是DEL難以逃脫的局限性。

局限之一，是應用場景有限。核酸具有水溶性，這也就意味著含有DNA的DEL反應需要在水中或水溶劑中進行；同時，為了保護DNA編碼的信息完整，DEL反應的環(huán)境又不能太極端。

但是，不是所有化合反應都能在這樣的“舒適條件”下完成，因而，DEL技術組合出來的分子種類規(guī)模有限。

局限之二，是DEL應用于靶點篩選的時候，只能針對純化的生物靶點發(fā)揮作用；遇到可對DNA分子本身反應或降解的靶點時，DEL技術的穩(wěn)定性便會受到干擾。

局限之三，DEL不是傳統(tǒng)的單一分子篩選，因而無法避免篩選失誤。

上述局限，極大限制了DEL的成藥能力。因此，DEL技術被提出已近30年，真正應用于工業(yè)化也不過十幾年。

與其他技術相比，too young。

國內企業(yè)中，除了成都先導強調DEL技術之外，其他CRO企業(yè)一般也就是配備DEL的開發(fā)平臺供客戶選擇，但都沒有太強調這一塊。

成都先導董秘耿世偉曾表示，藥明康德和成都先導的業(yè)務定位、客戶群體和商業(yè)模式有較大差異，不存在重大影響。事實上，對于藥明康德來說，DEL只能算是閑棋冷子，還遠不到發(fā)揮決定作用的時候。

但新藥開發(fā)的格局可能真的會變化。

DEL技術的最大應用可能會在PROTAC領域，這是一種針對無法成藥靶點的技術，用類似粘貼的方式，抓住不好被常用藥物“抓住”的靶蛋白，然后再集中消除。這樣，DEL技術開發(fā)出的千奇百怪的化學結構，就都能派上用場了。

不可成藥靶點占到人類目前已知靶點的80%左右，如果PROTAC技術能夠帶著DEL組合出的化合物，攻克這些靶點，今后，人類能用到的特效藥還將成倍增加。

重點是，這些未來的“創(chuàng)新藥”，很有可能都是計算機算出來的。

AI來襲

如果將學習能力超強的AI，與高通量分析篩選技術DEL相結合呢？

2017年夏天，谷歌公司的AlphaGo只是學習了韓國圍棋大師李世石的棋譜，便打敗了2萬多盤圍棋經驗的柯潔。

2018年前后，中國涌現大量的AI制藥公司。對此，國內一家知名投資機構創(chuàng)始人表示：利用積累的數據和技術，AI有望輔助DEL盡快發(fā)揮作用。

就DEL技術本身而言，分子庫的建設及篩選方法才是關鍵。這兩點，AI剛好可以幫上忙。因此，DEL+AI已經成了AI制藥企業(yè)的標配，前者是技術路徑，后者為前者提升效率。

例如2018年成立的阿爾脈生物，已經開始用整合了AI的DEL平臺接單，吸引先聲藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥與其簽訂新藥發(fā)現合作協(xié)議。

華為盤古云藥物分子大模型，并沒有明確是否與DEL相結合，但這一步一定是超前的。事實上2015年以來，各大互聯(lián)網巨頭都在投資AI制藥領域：

騰訊在2015年和2018年參與晶泰科技的 A 輪及 B 輪融資。2020年7月發(fā)布了“云深智藥”AI驅動藥物發(fā)現平臺；

阿里云與全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）合作，開發(fā) AI 藥物研發(fā)和大數據平臺。GHDDI由清華大學、蓋茨基金會和北京市政府共同發(fā)起成立；

百度2020 年 9 月成立百圖生科進軍 AI 制藥領域；

字節(jié)跳動2016年成立的AI Lab突然在2020年底宣布，在北京、上海、美國三地的正式招聘 AI 制藥領域人才。

當有一天，成都先導、藥明康德們發(fā)現自己的對手不是CRO，而是互聯(lián)網巨頭時，AI制藥領域才會真正開始有趣。

目前，國內AI制藥公司的研究路徑各不相同，水平參差不齊。然而，泥沙俱下的環(huán)境中，也可能孕育新一代的生力軍。

文丨煙酰胺

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