群雄割據，抗體偶聯藥物（ADC）靶點新星-Trop2 爭奪大戰一觸即發

來源：藥智網/篤行

近日，科倫藥業在CSCO年會上公布了SKB264的Ⅰ期臨床數據。截至2021年4月28日，17例患者接受了至少一次療效評估，SKB264總緩解率達41.2%（7/17），疾病控制率（DCR）達70.6%。其中，5名三陰乳腺癌患者中2例實現部分緩解（ORR=40%），5名卵巢癌患者中3例實現部分緩解（ORR=60%）。安全性方面，三級以上不良事件主要包括中性粒細胞計數減少（27.78%，5/18）、白細胞計數降低（22.22%，4/18）和貧血（16.67%，3/18）。總的來說，SKB264在實體瘤患者中展現出良好的療效和安全性，但目前樣本量較少，仍需后續數據的支撐。

SKB264為一款TROP2 ADC，是科倫博泰ADC平臺的重點品種。TROP2作為ADC領域研發的熱門賽道，近年來吸引多家企業布局，包括云頂新耀、科倫藥業、君實生物、詩健生物等。而ADC領域的龍頭企業第一三共/阿斯利康同樣深耕TROP2賽道，DS-1062全球研發已處于關鍵臨床，國內于今年7月21日獲批臨床。TROP2 ADC國內大戰一觸即發，競爭格局如何，本文將一探究竟。

（一）Trop2 淺析

Trop2 是由TACSTD 2基因編碼表達的細胞表面糖蛋白，與腫瘤的發生和發展關系密切。研究發現，在人體不同的組織中，Trop2表達水平不同，其中乳腺的表達水平最高。在腫瘤細胞中，Trop2的表達明顯升高，并通過調節鈣離子信號通路、細胞周期蛋白表達及降低纖黏蛋白黏附作用促進腫瘤細胞生長、增殖和轉移。此外，TROP2也可以與Wnt信號級聯中的β-連環蛋白相互作用，因而對細胞核癌基因的轉錄、細胞的增殖起作用。總的來說，Trop2的高表達與癌細胞的增殖、侵襲、轉移擴散息息相關，造成腫瘤患者生存期大幅縮短。

圖：TROP2作用機制

（二）Trodelvy：率先上市

Trodelvy（Sacituzumab Govitecan，IMMU-132）是全球首個上市的Trop2 ADC藥物，原研為Immunomedics。Trodelvy于2020年獲FDA批準上市，適應癥為三陰乳腺癌（TNBC）。2021年4月，Trodelvy再次獲批尿路上皮癌適應癥。根據吉利德財報，2020年，Trodelvy實現銷售收入達4900萬美元。

從結構上看，Trodelvy由三部分組成，分別是靶向Trop2的人源單抗Sacituzumab、馬來酰亞胺連接子和拓撲異構酶Ⅰ抑制劑SN-38，DAR等于7.4。

在結構上，SN-38的運用可謂十分亮眼。SN-38為伊利替康的活性代謝物，是一款中等毒性的DNA拓撲異構酶抑制劑，有效規避了微管抑制劑抗腫瘤譜狹窄等不足。通過中等毒素和高DAR的設計，Trodelvy不但保持了較高抗腫瘤的效力，而且有效降低了藥物的脫靶毒性，兼顧療效和安全性。

圖：Trodelvy結構

數據來源：Immunomedics

作為首款上市的Trop2 ADC藥物，Trodelvy的臨床數據十分優異。在ASCENT研究中，試驗納入108名先前至少接受過兩種標準治療進展的TNBC患者，Trodelvy實現了33.3%的客觀緩解率，其中CR達2.8%，mDoR達7.7個月，mPFS達5.5個月。尿路上皮癌適應癥的獲批基于國際性2期單臂TROPHY研究，在112名可評估患者中，Trodelvy實現27.7%的客觀緩解率，其中完全緩解率達5.4%，部分緩解率達22.3%，mDoR為7.2個月。

在國內，Trodelvy的研發及商業化權益歸屬云頂新耀。2021年5月，NMPA已受理Trodelvy的生物制品上市許可申請，適應癥為三線治療轉移性三陰乳腺癌。Trodelvy有望于2021年底獲批上市。

（三）DS-1062：老將出馬

DS-1062是由第一三共和阿斯利康聯合研發的一款靶向Trop2的ADC藥物。DS-1062由三部分組成，分別是靶向Trop2的人源IgG1單抗Datopotamab、可裂解半胱氨酸連接子和DNA拓撲異構酶DXd，DS-1062的DAR為4。

第一三共作為ADC領域的先行者和佼佼者，不斷用創造性的理念完善ADC藥物的研發思路。與大名鼎鼎的DS-8201相同，DS-1062同樣采用了DXd，DXd作為一種創新DNA拓撲異構酶抑制劑，活性為伊利替康（SN-38）的十倍，可干擾DNA復制、重組和基因表達。從Payload的角度，與Trodelvy相比，DS-1062的小分子藥物毒性更強，對靶細胞的殺傷能力更佳。

此外，DS-1062并未沿用DS-8201超高DAR的設計，而是將DAR控制在4。實際上，科學界對于高DAR一向存在質疑，高DAR可能削弱藥物的均一性，造成更高的毒副作用，而將DAR控制在4的水平可以有效獲得藥物療效和安全性的平衡。

圖：DS-1062結構

數據來源：第一三共

目前，DS-1062重點布局了非小細胞肺癌和三陰乳腺癌適應癥。在2020WCLC上，第一三共披露了DS-1062治療晚期NSCLC的Ⅰ期臨床研究結果。175例既往標準治療（包括靶向藥、PD-1/L1、化療等）失敗的晚期NSCLC患者接受了DS-1062單藥三種劑量水平（4mg/kg 50例，6mg/kg 45例，8mg/kg 80例）的治療，其中6mg/kg組實現了21%的ORR，DCR達67%，PFS為8.2個月。

在2021年ESMO乳腺癌線上會議，研究者公布了DS-1062治療TNBC的Ⅰ期臨床數據。在21例可評價的患者中，DS-1062初步客觀緩解率達43%，其中5例實現完全或部分緩解，DCR達95%。值得一提的是，研究還納入2名先前接受過Trodelvy且疾病進展的患者。總的來說，針對TNBC適應癥，DS-1062具有超越Trodelvy的潛力，但考慮到目前樣本人群數量有限，后續仍需納入更多的試驗人群，以進一步確定藥物療效。

（四）國內Trop2 ADC布局：群雄割據

考慮到Trop2對于乳腺癌、尿路上皮癌及非小細胞肺癌等的治療前景，國內也有一批企業重點布局了這一靶點。除了云頂新耀和科倫藥業外，君實生物、詩健生物的TROP2 ADC均處于臨床階段，復旦張江的已提交IND，而石藥集團、洛啟生物、豪森藥業等也擁有Trop2抗體專利，復宏漢霖license in日本Chiome旗下Trop2抗體中國區的商業化權益。

君實生物/多禧生物的JS108為為注射用重組人源化抗Trop2單抗-Tub196偶聯劑，目前處于臨床Ⅰ期。2020年7月21日，JS108獲NMPA核準簽發的《藥物臨床試驗批準通知書》，用于晚期實體惡性腫瘤的臨床試驗。2020年11月25日，上海君實生物的JS108的1期臨床研究已完成首例患者給藥。

詩健生物的ESG-401為一款重組人源化抗Trop2單抗-SN38偶聯物，該偶聯物采用創新型的高度穩定可降解的聯接子，在循環中極少釋放游離毒素，在腫瘤組織高度富集并快速內吞，從而有效殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤生長。在一系列臨床前研究中，ESG-401表現出優異的安全性，在高劑量的重復給藥的非人靈長類GLP安全性評價中，未觀察到脫靶毒性和腫瘤組織以外毒性。2021年7月21日，ESG-401獲批臨床。

（五）總結

Trop2的高表達與癌細胞的增殖、侵襲和轉移擴散息息相關，Trop2作為廣譜腫瘤標志物，市場前景廣闊。近年來，Trop2 ADC藥物的研發進展迅速，Trodelvy已于2020年順利通過FDA審批上市，并于當年實現了4900萬美元的銷售額。進入2021年，Trodelvy再獲批尿路上皮癌適應癥，有望進一步拓寬銷售額。

聚焦國內，云頂新耀、科倫藥業、君實生物、詩健生物均深耕于Trop2 ADC，其中云頂新耀已遞交上市申請，有望率先獲批上市。但在熱鬧研發的背后，須警惕同質化風險和研發失敗的風險，數十家企業的研發扎堆或導致未來商業化階段的激烈競爭，而百奧泰的Trop2 ADC已經折戟。

責任編輯：三七

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