華領醫藥的“First-in-Class”能否改變糖尿病用藥市場格局？

來源：藥智網/黃仲平

目前國內創新藥領域內充斥著各種“Me-too”類新藥，引起了監管部門的關注，并擬出臺政策對這樣的現狀進行引導。其實，“Me-too”是資本趨利避害的一種本性罷了，因為“First-in-Class”不僅難度太大，而且周期動則以十年計算，不利于資本快速變現的要求。但是，中國創新藥真正的未來并不在這些“Me-too”、“Me-better”等處，而在于那些明知山有虎，偏向虎山行的“First-in-Class”身上。

華領醫藥就是“First-in-Class”的優秀代表之一。但是在其即將成功之際，似乎也有一絲隱憂。

有望First-in-Class，背后商業價值幾何？

近日，在蘇州舉辦的第六屆中國醫藥創新與投資大會上，中華醫學會糖尿病學分會常委、南京市第一醫院內分泌科主任馬建華教授作為主要研究者之一，公布了一項名為DREAM的臨床研究結果，研究顯示華領醫藥全球首創新藥葡萄糖激酶激活劑Dorzagliatin有望在糖尿病緩解方面取得進展。

DREAM研究在中國5家研究中心、共69名患者中開展，研究結果顯示，研究期內，受試者52周糖尿病緩解率為65.2%。這無疑是自今年4月Dorzagliatin新藥上市申請獲國家藥監局受理后的又一重大研究進展。

Dorzagliatin是一種口服、小分子的GK（葡萄糖激酶）正向變構調節劑（GKA）。在健康成年人中，GK是一種酶，對葡萄糖具有適當的敏感性，因此血液中葡萄糖水平升高時，GK的活性相應升高。而在2型糖尿病患者中，GK的功能受損，即使在葡萄糖水平升高時，GK也保持不活躍狀態。

作為一種完全活性、雙重作用的GKA，Dorzagliatin可以根據患者的葡萄糖水平同時調節胰腺中的GK葡萄糖感應器功能及肝臟中的GK處理器功能。具體而言，Dorzagliatin包含獨特的化學結構可以減少人體代謝物積累，通過調節GK的酶活性，改善2型糖尿病患者的已受損葡萄糖感應器功能。

來源：華領醫藥官網

在這條國際醫藥巨頭紛紛入局的賽道上，截至目前，Dorzagliatin是全球范圍內首個提交新藥上市申請的葡萄糖激酶激動劑類(GKA)糖尿病治療藥物，預計于2022年第一季度獲批上市，有望成為在中國首先上市的全球首創新藥(First-in-Class)。

因此，華領醫藥正在緊鑼密鼓地布置Dorzagliatin獲批上市后的商業化進程。

• 2020年8月，華領醫藥與全球醫藥巨頭拜耳就Dorzagliatin在中國的商業化達成戰略合作協議，華領醫藥獲得3億元預付款，以及41.8億元的銷售里程碑付款。拜耳獲得該產品在中國獨家商業化的權利；
• 2020年9月，獲得由上海市藥監局頒發的Dorzagliatin《藥品生產許可證》，完成商業化生產準備的核心工作；
• 2020年12月，與九洲藥業旗下瑞博制藥達成商業化生產供應協議；
• 2021年9月，華領醫藥與國藥控股簽署供應鏈戰略合作協議。

此外，華領醫藥還在上海臨港新片區設立生產基地，以確保Dorzagliatin充足的商業供應。無論是臨床試驗推進、商業化合作競爭及產能儲備這一切的一切都在為Dorzagliatin規模話上市做足了準備。一直以來Dorzagliatin從進入臨床試驗階段起就備受關注，那么如果順利獲批上市，是否會在降糖藥市場中占據優勢地位啦？

廣袤卻復雜的競爭格局，實不樂觀

從疾病類型上來說，糖尿病主要有四種，即I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病。其中II型糖尿病占所有糖尿病病例90%左右，常見于成年人，患病時，身體無法有效利用自身所產生的胰島素。也是全球糖尿病領域主要關注的研究方向。

目前，全球范圍內的糖尿病患病人數正在不斷增加，其很大程度上歸因于II型糖尿病的激增及包括人口老齡化、肥胖程度增加、飲食不健康、普遍身體活動不足等在內的相關因素。

據統計，中國是世界上糖尿病患者最多的國家，II型糖尿病患者的數量在2019年就達到了1.14億例，預計于2030年將增至1.36億例，年復合增長率為1.6%。糖尿病幾乎可影響人體的每個部位，因此必須有效管理糖尿病，每年治療糖尿病的花費成百上千億元。

中國糖尿病患病人數預測

來源：微泰醫療招股書

同時，在治療上目前中國并無清晰的治療II型糖尿病的一線方案，各種防治指南也沒有統一的口徑。市面上共有九大類降糖藥，其中七款為口服藥，兩款為注射液。口服藥主要有鹽酸二甲雙胍、磺脲類藥物、格列奈類藥物、TZDs類藥物、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4i、SGLT2i；注射用藥有GLP-1受體激動劑和胰島素及其類似物。

而在各大類降糖藥中，又各自存在數種主要產品，如α?糖苷酶抑制劑主要產品有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇；磺脲類藥物，國內上市的主要為格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮；格列奈類藥物，主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈；DPP?4i，主要為西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀；SGLT2i，主要有達格列凈、恩格列凈、卡格列凈和艾托格列凈；TZDs類藥物，主要有羅格列酮和吡格列酮及其與二甲雙胍的復方制劑；胰島素也有二代、三代、速效、長效之分；GLP-1受體激動劑代表藥物有艾塞那肽、利拉魯肽等。

中國糖尿病用藥主要品種

制圖：藥智網

近年來，一些用量大的降糖藥遭遇了集采的重大打擊。第二批國家集采中，拜耳的原研阿卡波糖單片報出了0.18元，以超低價中標；第三批國采中，鹽酸二甲雙胍0.5g規格的單片平均價僅為6分錢；第四批集采納入的糖尿病治療藥物有恩格列凈、卡格列凈、格列齊特、那格列奈和瑞格列奈；而胰島素集采馬上就要在十月份打響，預計又是一片血雨腥風。

在這樣一個看似市場廣闊、實則治療藥物擁擠，治療方案眾多的賽道里，Dorzagliatin作為一款First-in-Class的藥物除了展現創新能力，鼓舞行業同仁外，更受關注的實際意義又有多少？

成也“Dorzagliatin”，敗也會是“Dorzagliatin”嗎？

在可以預見的未來，Dorzagliatin獲批上市是大概率事件。但是從某種意義上來講，Dorzagliatin的成功并不意味著華領醫藥就一定會成功。

作為一家尚未有任何產品上市銷售的創新藥公司，華領醫藥自2018年上市以來，三年間凈利潤經調整后的虧損分別為2.79億元、3.51億元、3.94億元；研發支出分別為2.69億元、3.22億元、2.21億元。2021年上半年虧損1.65億元、研發支出0.98億元。

制圖：藥智網

或許說，如此虧損和研發支出在這兩年新上市的眾多創新藥企業中并不算夸張，但華領醫藥最大的問題在于其研發管線過于單一。目前華領醫藥的研發管線中，共有9個在研項目，除了Dorzagliatin單藥研發之外，還有6個項目是Dorzagliatin與其他降糖藥的聯合用藥臨床試驗，分別是Dorzagliatin+二甲雙胍、Dorzagliatin+西格列汀、Dorzagliatin+恩格列凈、Dorzagliatin+吡格列酮、Dorzagliatin+GLP-1、Dorzagliatin+胰島素，這6項聯合用藥項目基本都還處于臨床試驗早期階段，離成功還有很長一段距離。

華領醫藥研發管線

來源：2021年半年報

另外兩個項目中用于治療帕金森癥左旋多巴誘發的異動癥不自主運動(PD-LID)的mGLUR5NAM和用于治療代謝性疾病的果糖激酶抑制劑，且兩者均還處于臨床前階段。也就是說，華領醫藥的彈藥庫里基本全是與Dorzagliatin相關的項目。

也正是華領醫藥“單品獨大”這一特點，在資本市場卻是避之不及的一條投資法則。因此，華領醫藥的股價才會從發行價每股9.28港元，一路下滑。即使目前Dorzagliatin已提交上市申請，卻仍難有上揚趨勢，目前總市值約48億港元。

要知道，華領醫藥在2009年就已經成立，目前國內創新藥企領頭羊百濟神州還比之晚一年成立。并且，其2011年就已經從羅氏引進開發Dorzagliatin，至今已整整十年，這讓作為創新藥“前輩”的華領醫藥情何以堪啦！

當然，創新藥領域單品獨大，卻仍能斬獲成功的案例也不是沒有，貝達藥業憑借一款埃克替尼掙了十年。但今時不同往日，集采將行業格局全部打亂，創新藥企如雨后春筍般涌現，布局慢性病用藥的企業越來越多，且未來競爭還會更加激烈。要想在這樣的環境中生存下去，各大創新藥企都在努力地打造差異化研發管線，普遍規律下反而是管線層次越分明，品種越豐富，越受資本市場追捧，如百濟、信達等。

這無疑與華領醫藥選擇之道路背道而馳，以目前情況看來，大勢已定。如若華領醫藥能依靠賬上8.45億元的現金流與未來即將變現的Dorzagliatin收益，嘗試License-in，也許還有突破的希望。

結語

當然，一味強調管線豐富、差異化的企業才有前途卻也是一個有失偏駁的行為，誰說“小而美”就不能是企業發展路徑，醫藥行業這一條廣袤產業鏈也不是幾家大型藥企就能撐起來的，其中每個環節、每個階段都值得被尊敬。

未來，只希望華領醫藥能用其堅韌的研發精神為中國帶來更多的“First-in-Class”新藥，為中國真正的創新多多貢獻自己的力量。相信未來隨著Dorzagliatin的成功商業化，華領醫藥將有更多的精力和實力帶來驚喜。后續發展如何，藥智網還將持續關注。

參考資料：

華領醫藥半年報、年報、招股書、官網

• 《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》
• 《聚焦糖尿病賽道：華領醫藥（02552.HK）將撼動千億糖尿病市場？》，港股解碼，2021年8月20日
• 《華領醫藥(02552.HK)：被忽視的優等生，從多個維度看華領的投資價值》，格隆匯，2021年8月19日
• 《全球首個GKA類糖尿病新藥上市申請獲受理華領醫藥十年長跑將迎收獲期》，財聯社，2021年9月24日

責任編輯|青霉素

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