審評門檻提升！CDE發布晶型研究重要指導原則，原料藥、制劑…

來源：藥智網/中華小吃

近日，CDE官網相繼發布多個技術指導原則，其中《化學仿制藥晶型研究技術指導原則（征求意見稿）》最受關注。晶型研究看似簡單，但經常會給技術人員帶來意想不到的困擾。可以肯定的說，一名經驗豐富的原料藥研發人員，一定會遇到晶型方面的麻煩；且晶型應該研究到怎樣的一個深度，更是一個沒有標準答案的問題。故，此時CDE發布該指導原則，具有很好的指導意義。PS：近期CDE的發布文件已有要求晶型方面的深入研究。

晶型為什么要研究？

晶型研究，不僅是行業技術上的精益求精，同時也是藥品質量安全的重要保障。

技術上，現代化學藥物發展經歷了天然產物及粗制劑、單一化合物藥物制劑、高純度藥物、手性藥物，直到今天的晶型藥物。

質量安全方面，國外代表案例為利托那韋因晶型出現問題導致的撤市、重新研究處方、再上市；國內代表案例如無味氯霉素、利福平等等。故，晶型研究不到位，將嚴重影響藥品的安全、有效、質量可控。

晶型問題，CDE一直在關注

關于晶型研究，CDE對行業給出的指導，實際上于近20年內已經在多個指導文件中提及。當然，各階段所推薦的研究方式，極具體現當時的技術背景和行業發展特征；具體文件有《新藥（化學藥品）補充申請指導原則》、《化學藥物質量控制研究技術指導原則》、《藥物晶型的分析方法介紹》、《化學藥物穩定性研究的技術指導原則》、《Q6A（質量標準）-新原料藥和新藥制劑的檢測方法和可接受標準》、《仿制藥晶型研究指導原則》、《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》等等。

而近期，從技術角度對于晶型研究介紹較多的，當屬中國藥典2020年版四部通則；但如果從科學性角度來看，本指導原則征求意見稿可以說是對晶型研究一次極好的研究思路總結。

《化學仿制藥晶型研究技術指導原則（征求意見稿）》重點內容分析

1.原文：申請人應基于風險評估的理念，在全面理解參比制劑目標質量概況的基礎上，選擇適宜的晶型進行處方工藝開發。

解讀：風險評估，評估的是參比制劑的目標質量，不受限于原研API的開發晶型；適宜的晶型，是指在滿足質量可控的基礎上，服務于制劑研究。

2.原文：化學仿制藥晶型研究主要包括兩方面內容：一是原料藥多晶型的種類，重點晶型的制備、表征及理化性質研究；二是原料藥多晶型對制劑工藝和療效等可能產生的影響，根據研究結果選擇適宜晶型。

解讀：多晶型研究，不應止步于與原研一致的晶型研究即結束，還需深入研究多晶現象及制備；晶型對制劑工藝和療效的影響，應具備一定的研究基礎，并依據結果說明晶型選擇的理由。

3.原文：晶型篩選應關注在原料藥和制劑制備和貯存過程中可能會生成或轉化的晶型。對于仿制藥，通常情況下應選擇與參比制劑一致的晶型，若有足夠的試驗數據證實其他晶型制備的仿制藥與參比制劑生物等效且具有合適的穩定性，也可選擇與參比制劑不同的晶型。無論選擇何種晶型，均應對所選擇晶型進行充分的理化性質和穩定性研究。

解讀：關注轉晶，評估風險；仿制藥通常還是優選與原研一致的晶型，如有更優晶型，并應用于制劑開發，需要進行充分的研究。原料藥和制劑的開發，通常是分工進行的，甚至API源于外包，晶型往往早已確定；但，國內仿制藥企業近年已有品種規避了原研的晶型，并成功上市銷售。這也進一步證明，國內藥企對于仿制藥-藥物的質量理解，正在不斷提升，且敢于突破。

4.原文：對于仿制固體制劑、半固體制劑和混懸劑，應主要考慮晶型對原料藥及制劑工藝和穩定性的影響，以及對制劑溶出和生物利用度/生物等效性的影響，在充分研究晶型對其影響的基礎上，確定是否有必要對藥物的晶型進行控制。對于液體制劑（如口服液、注射液等），建議關注原料藥的不同晶型對制劑工藝過程可能產生的影響。

解讀：固體藥物，是否需要進行可控的、深入的晶型研究，其核心是基于生物利用度和生物等效性的數據結果，“因”和“果”要分清；同時，液體制劑，也是要對晶型進行研究的，不能認為其最終是溶解使用，就不進行一定的研究。

5.原文：原料藥不同晶型的表觀溶解度存在差異時，建議申請人關注這種差異是否會影響制劑生物利用度/生物等效性。另，生物藥劑學分類（BCS）可科學地評價多晶型現象對制劑生物利用度/生物等效性影響程度，使用BCS分類進行評估時，應自證擬開發品種的BCS分類。

解讀：晶型不同，會在一定程度上影響溶解和溶出，繼而影響生物利用度/生物等效性，這是晶型質量的本質所在。BCS分類，自證，再利用本指南給出的決策樹，可以滿足當前研發的邏輯基礎。

6.原文：在證明仿制藥與參比制劑體內生物等效后，溶出度檢查可用于評價仿制藥的批間一致性。當晶型轉變可能影響制劑的生物利用度或生物等效性時，可通過溶出度檢查作為監控方法，但應提供研究資料論證所用溶出方法能反映上述變化。

解讀：溶出度，是制劑研究的重要內容，也是晶型質量的重要證明依據，但最直接的證明是批次間的一致性，并非晶型的一致性！如果存在轉晶可能，甚至轉晶對質量存在重大影響，溶出相關的工作還需要做得更深入一些。

7.原文：原料藥經干燥、粉碎、制粒和壓片等制劑工藝步驟，在溫度和濕度等環境因素的作用下，均可能出現轉晶現象，其晶型轉變的程度往往取決于不同晶型的相對穩定性、相轉變能壘，以及外加應力。應對工藝過程中晶型轉變情況進行充分的研究。

解讀：一般情況，原料藥的晶型研究，申報資料羅列的是不同晶型的制備方法，很少對轉晶做出深入研究；而原料藥加工到制劑，轉晶概率大幅度提升，故對于存在轉晶的API，應該進行充分研究，以保證API的質量可控。

8.原文：決策樹采納的理論框架主要是基于多晶型影響制劑生物等效性/生物利用度的潛在因素而建構，但建議申請人仍要考慮多晶型對制劑工藝穩健性產生的影響，以及對制劑穩定性產生的影響。

解讀：以往的制劑研究，大都是在單一晶型基礎之上，進行開發；制劑研發人員通常不會接受不同晶型的API，所以無法給出不同晶型API所開發的制劑工藝結果；本次指南建議申請人進行多晶型制劑工藝研究，客觀講，如按此實施，無疑將投入更多甚至是成倍的研發成本。

9.原文：如果選擇的是亞穩態晶型，由于亞穩態晶型可能在制劑工藝和貯存過程中發生晶型轉變，需要進行相關研究并依據研究情況決定是否在制劑質量標準中制訂晶型檢查項。

解讀：近年來，越來越多的藥物為難溶性藥物，BCSII類藥物占比較大，通常制劑采用溶出控制，來替代晶型控制；如果需要進一步的對晶型進行控制，那就需要制定固態表征檢測項。固態表征最主要的痛點就是輔料的干擾，進而就需要開發方法，而在這一過程中，是非常需要前期原料藥的多晶研究結果，否則，方法的開發是很容易不夠全面的！尤其是不易察覺、結果極為接近的轉晶、混晶。

10.原文：國際公認用于物相分析的方法也可對晶型進行定性或定量分析，確保原料藥或制劑中有效晶型的含量。常用的定量方法包括：粉末X射線衍射法（PXRD）、紅外光譜法（IR）、差示掃描量熱法（DSC）、拉曼光譜法（Raman）、固體核磁共振波譜法（ssNMR）等。

解讀：這里提到了晶型的定量問題。注冊申報資料中的晶型研究部分，現下幾乎全部都是定性研究數據；多晶研究的信息本就不多，更何況是定量研究；但似乎，這是藥品未來質量研究的一個重要方向（但不確定是否會是必須項）。現在已經有很多研究，對API的晶型進行了定量研究，但尚未上升到一定的高度，工業界也尚未重視晶型的定量，更多的是學術界做論文較多；這個點，值得形成一定的知識儲備，可以適當進行一定的工作，絕對會利于對最終藥物的質量研究。

結語

總的來說，CDE發布該指南，可以更好地指導仿制藥研究者，理解藥物晶型的真正用途，并建議仿制藥晶型研究不能過于SOP化；此外，明確了許多晶型研究的邏輯，尤其是決策樹的給出，將顯著提高“及格線”的研究水平。另，本次指南全部針對的是仿制藥的晶型研究，而當下正在成倍遞增的創新藥晶型研究，業界更需要指南，如能借此機會再上升一個程度，再來個決策樹，無疑將進一步促進藥品的全生命晶型研究。

責任編輯：聽白

聲明：本文觀點僅代表作者本人，不代表藥智網立場，歡迎在留言區交流補充；如需轉載，請務必注明文章作者和來源。