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終生服藥，就像一個詛咒，糖尿病就屬于這一類。

國家衛(wèi)健委曾在2021年3月的一次控糖啟動會表示擔憂：中國的糖尿病患者已超過1.2億，排在全球首位，控糖達標的還不到16%，仍有1億多人血糖控制成問題。

這些人都是胰島素的使用者或潛在使用者。雖然糖尿病患者可以通過服藥來控制，但似乎到最后，大部分患者都會轉(zhuǎn)成胰島素的用戶。

中國是糖尿病大國，根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)的數(shù)據(jù)，2020年中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端的胰島素及類似藥銷售額已接近270億元?？蓪Ρ鹊氖?020年，中國抗腫瘤化學藥總銷售額1000億元。創(chuàng)新藥企都在尋求癌癥特效藥，卻忽視了龐大的糖尿病市場。

米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示：雖然通化東寶，甘李藥業(yè)，聯(lián)邦制藥等國內(nèi)企業(yè)都在盡力追趕，但截至2020年12月底，諾和諾德，賽諾菲，禮來三大外資藥企的中國胰島素市場份額總和，依然超過70%。

數(shù)據(jù)來源：國家藥監(jiān)局官網(wǎng)，南方經(jīng)濟研究所

由于巨頭的長期把持，這一市場死水微瀾，難得看見攪局者。

集采，給了胰島素市場重新分配利益格局的機會。但從目前國家醫(yī)保局的分組情況來看，強勢的外資胰島素企業(yè)，依然還會繼續(xù)控制局面。

全球第一款胰島素的誕生

上世紀初，全球大部分人口生活條件還沒那么好。胰島素當時主要用于治療1型糖尿病，也就是先天性糖尿病。

1922年，胰島素被發(fā)明出來，15歲的伊麗莎白成為了胰島素的第一批受益患者。她是一位1型糖尿病患者，小女孩不得不在4年里靠“饑餓療法”維持生命，胰島素讓她重回生活正軌。

幸運的背后，是科學家100多年的發(fā)現(xiàn)和探索。

1815年，法國化學家Michel Chevreul在糖尿病患者的尿中分離出葡萄糖；50年后，德國病理學家Paul Langerhans發(fā)現(xiàn)了胰島；直到1909年，比利時醫(yī)生Jean de Mayer才發(fā)現(xiàn)具有降血糖作用的胰島素。

胰島素的提取和純化，則是Frederick Banting、MacLeod等多個研究者共同努力下才完成的，這兩位科學家因為胰島素獲得了諾貝爾生理或醫(yī)學獎。

但當時Banting等人用的胰島素是從牛胰臟中取出的溶液，純度不夠，沒法大規(guī)模生產(chǎn)。美國禮來公司嗅到了商機并第一個搶占市場，開發(fā)出了全球首個商業(yè)化的胰島素產(chǎn)品“因蘇林”。

上市第一年，“因蘇林”給禮來賺了100萬美元，這筆錢當時可以在紐約曼哈頓市區(qū)買上100套房子。

“因蘇林”是第一代胰島素的代表，起效時間短，患者需要每天注射3次；提取難度大，4.5噸的牛胰腺才能產(chǎn)生出500克的濃縮胰島素晶體。

市場期待胰島素更新?lián)Q代，這就給了諾和諾德、賽諾菲等企業(yè)機會。

胰島素的升級換代 兩家巨頭后來居上

當時，科學家Banting將胰島素的專利并非獨家授予禮來。所以，諾和諾德、賽諾菲等企業(yè)也有機會分一杯羹。

各家企業(yè)都在研究如何延長胰島素起效時間地技術(shù)?？茖W家們嘗試將胰島素與各種其他溶液混合，發(fā)現(xiàn)金屬離子、魚精蛋白可以有效延長胰島素的作用時間，在這個基礎(chǔ)上，中長效的胰島素被開發(fā)出來。

諾和諾德在1946年研發(fā)了知名的NPH動物胰島素，用的就是魚精蛋白。幾年之后，賽諾菲的前身赫斯特也研制了2款胰島素，一款中效的作用時間在9到14小時之間，另一款長效的可延長在18到26小時之間。

新中國成立之初，中國的科學家成功合成了結(jié)晶牛胰島素，創(chuàng)造了人工合成蛋白質(zhì)的歷史。

但是，這些胰島素都是動物來源的，雖然解決了長效的問題，卻繞不開人體的免疫排斥反應。

1978年，Genetech率先通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)生產(chǎn)出了重組人胰島素。幾年之后，禮來、諾和諾德的人胰島素產(chǎn)品也相繼上市，禮來的優(yōu)泌林于1982年在美國上市，成為全球首個獲批的基因工程胰島素。此時，胰島素雖然在技術(shù)上有了歷史性突破，但仍舊美中不足。

人胰島素最難解決的問題是同時實現(xiàn)“長效”和“平穩(wěn)釋放”：短效人胰島素起效時間不夠快，長效胰島素起效不夠平穩(wěn)。

為了解決上述問題，被稱為“三代胰島素”的胰島素類似物被開發(fā)出來。禮來在1996年上市出了世界上首個短效胰島素類似物——賴脯胰島素；4年之后，賽諾菲上市了長效胰島素類似物，即甘精胰島素。

不過，這兩家企業(yè)最后都被諾和諾德反超。

在中國市場上，根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)的數(shù)據(jù)，2020年諾和諾德一家的胰島素就占了近一半，賽諾菲接近15%，禮來在10%以上。

2020年中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端的胰島素TOP10中，諾和諾德就占了4個，諾和諾德賣的最好的一款，是一種將中效和速效按比例混合的一種“預混”胰島素門冬胰島素30，2020年國內(nèi)的銷售額超過50億元。

數(shù)據(jù)來源：米內(nèi)網(wǎng)

同在TOP10內(nèi)的一家國內(nèi)企業(yè)對健識局表示：“國內(nèi)的品牌基本都在二三線及以下城市，一線城市基本都只認諾和諾德?！?/span>

國內(nèi)胰島素企業(yè)的三強爭霸

國內(nèi)胰島素企業(yè)，能打的主要有三家：甘李藥業(yè)，通化東寶以及聯(lián)邦制藥。

聯(lián)邦制藥是傳統(tǒng)化藥企業(yè)，胰島素是其一部分業(yè)務(wù)。聯(lián)邦的精蛋白重組人胰島素混合注射液市場份額不大。

甘李藥業(yè)和通化東寶的兩個胰島素品牌，分別位居TOP10榜單的第四和第五位，力壓禮來旗下的兩款胰島素。

能有這樣的成績已屬不易。上個世紀90年代，國內(nèi)的胰島素生產(chǎn)水平基本停留在第一代動物胰島素上，沒有實力與外企企業(yè)競爭。當時諾和諾德、禮來的二代人胰島素相繼進入中國，迅速成為中國糖尿病患者的一線用藥。

甘李和通化東寶能夠?qū)崿F(xiàn)逆襲，還要說到兩個北大的校友甘忠如和李一奎。二人聯(lián)手創(chuàng)立的通化安泰克，正是今天甘李藥業(yè)與通化東寶的前身。

1998年，中國首個合成人胰島素“甘舒霖”被研發(fā)出來，結(jié)束了二代胰島素的進口依賴。幾年之后，甘忠如創(chuàng)立了甘李藥業(yè)，李一奎創(chuàng)立了通化東寶。通化東寶長期以二代胰島素為主，甘李藥業(yè)生產(chǎn)三代胰島素。直到最近幾年，兩家企業(yè)都開始在二代，三代胰島素上布局生產(chǎn)。

在細分領(lǐng)域上，甘李藥業(yè)和通化東寶各有所長。健識局獲悉，2020年，甘李藥業(yè)在三代甘精胰島素的中國市場份額超過了40%，可與幾家外企藥企一爭高下；通化東寶在二代重組人胰島素的市場份額也占到了34%，僅次于諾和諾德。

國內(nèi)企業(yè)中，宜昌東陽光、合肥天麥也獲批上市了二代重組人胰島素，雖然市場占有率還無法上規(guī)模，但與跨國藥企對陣的架勢已經(jīng)拉開。

胰島素集采 國產(chǎn)替代加速？

藥品集采有加速國產(chǎn)替代的大趨勢，胰島素會不會也出現(xiàn)同樣的局面？

9月10日，國家藥品聯(lián)采辦發(fā)布了胰島素專項相關(guān)企業(yè)和產(chǎn)品清單，二代，三代胰島素按照“速效，基礎(chǔ)，預混”分為三類，一共6組，共涉及81個胰島素產(chǎn)品。

北京大學醫(yī)學部研究員陶立波曾表示：集采形成的新生市場容量，幾乎都被仿制藥品占據(jù)。從目前開展的5輪國家集采來看，外資原研藥參與熱情并不高，仿制藥幾乎全控集采市場，正體現(xiàn)了國產(chǎn)替代。

對于即將到來的胰島素專項集采，是否也能產(chǎn)生國產(chǎn)替代的效果，這一點還存在爭議。

在甘李藥業(yè)看來，自身的二代胰島素剛剛起步，國內(nèi)胰島素價格也存在優(yōu)勢，可以通過集采擴大市場份額。

但另一種聲音認為：胰島素集采除了讓胰島素降價，對市場格局影響不大。2020年武漢啟動了胰島素專項集采，諾和諾德，賽諾菲，禮來仍舊占據(jù)了68%的市場份額，原本排名第一的諾和諾德，反倒中標最多，胰島素市場格局基本沒有改變。

國內(nèi)一家胰島素企業(yè)對健識局表示：這次胰島素集采是多家入圍，常用的品牌基本不會出現(xiàn)出局的情況。諾和諾德等進口胰島素進入中國早，在一線城市部分醫(yī)生和患者形成了使用習慣，建立了信任，想短時間改變市場格局并不容易。

但國內(nèi)的企業(yè)并未放棄。健識局獲悉，通化東寶的三代胰島素已經(jīng)進入了北京安貞醫(yī)院，民航總醫(yī)院等一批三甲醫(yī)院，同時也在基層市場拓展發(fā)展空間。

甘李藥業(yè)也在諾和諾德的拳頭產(chǎn)品“諾和銳30”上展開競爭，這款產(chǎn)品是第三代預混型門冬胰島素，一直壟斷著國內(nèi)的市場。2020年12月，甘李藥業(yè)的門冬胰島素30獲批，打破諾和諾德壟斷；2021年7月，聯(lián)邦制藥的同款產(chǎn)品也獲批上市。

市場雖大，但還要靠品牌

一家國內(nèi)胰島素企業(yè)感慨到：國產(chǎn)胰島素在質(zhì)量上與進口品種基本沒有差別，就是人家品牌效果做得好，我們做的確實還不夠。

早在2002年，諾和諾德與原衛(wèi)生部簽訂了“中國糖尿病管理工作項目合作協(xié)議書”。清華大學的一份有關(guān)諾和諾德胰島素營銷策略的論文表示：諾和諾德進入中國之后，通過與政府機構(gòu)合作的方式，樹立了自己的權(quán)威。并通過不斷迭代產(chǎn)品，建立新的行業(yè)標準。

國內(nèi)企業(yè)在這方面起步太晚，盡管甘李藥業(yè)2021年年初開始與國際糖尿病聯(lián)合會達成合作，開展患者教育，但樹立權(quán)威還需要更多的時間，研發(fā)創(chuàng)新之路依然任重道遠。

而且，中國市場上胰島素的競爭核心，不僅在于糖尿病患者的數(shù)量，還在于患者的認可程度。

甘李藥業(yè)曾在投資者互動平臺表示：全球胰島素市場規(guī)模為400億美元，國內(nèi)目前僅有270億元。中國是全球糖尿病患者最多的國家，仍有相當大的市場空間有待開發(fā)。

這一現(xiàn)象是有內(nèi)在原因的。和抗癌藥物不同，胰島素在中國還面臨另外的拓展困境：中國人并不習慣定期打針的方式。

注射胰島素可以幫助患者控制血糖，但不能恢復患者自體的胰島素合成功能。中國民間也有“胰島素有依賴性”的說法，這雖然是誤讀，但的確影響了胰島素在中國的推廣。

控制血糖除了打胰島素，還能吃降糖藥物。這兩類治療方案上，中外出現(xiàn)了明顯的差異。

一般認為，全球范圍內(nèi)降糖藥物市場超過50%被胰島素占據(jù)，其他則為口服降糖藥物，包括DPP-4抑制劑、GLP-1抑制劑等；但在中國，根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，光是DPP-4抑制劑，2019年全國樣本醫(yī)院銷售額就達到了258億元，接近胰島素的水平。

集采能否擴大胰島素的使用面？這也是存疑的。

通化東寶在2020年年報中稱，農(nóng)村大量糖尿病患者依然沒有得到篩查和確認，基層還有龐大的糖尿病患者群體。但這些患者是會吃藥、控制飲食、慢慢調(diào)理，還是會打胰島素、放開飲食控制，灑脫生活？結(jié)果恐怕不難預測。

國內(nèi)的企業(yè)也開始瞄準海外市場。健識局獲悉，截至2021年9月，甘李藥業(yè)的胰島素已經(jīng)陸續(xù)在白俄羅斯，哈薩克斯坦等國家獲批，在歐美地區(qū)已經(jīng)開展了三款胰島素的I期臨床試驗。

未來胰島素的競爭，恐怕是全方位的。

文丨大衛(wèi)

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