近10年，美國通過505(b)(2)申請獲批的新藥漸成研發(fā)主力。與國際相比，我國改良型新藥起步較晚。2016年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案》，對化學(xué)藥品注冊分類進(jìn)行改革，將“新藥”分為1類新藥（創(chuàng)新藥）和2類新藥（改良型新藥）。

其中，改良型新藥是對已知活性成分的上市藥品進(jìn)行優(yōu)化，它的研發(fā)難度介于源頭創(chuàng)新藥和一般仿制藥之間。在仿制藥競爭越來越激烈，而全球新藥研發(fā)失敗率越來越高，開發(fā)新靶點(diǎn)的NME藥物越來越難的情況下，改良型新藥正在成為越來越多企業(yè)的優(yōu)勢選擇。

2017-2021年CDE受理2類新藥數(shù)量（按受理號計） 數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

但這并不意味著成功開發(fā)改良型新藥是一件容易的事情。我國改良型新藥市場競爭格局如何？該如何立項？在改良型新藥現(xiàn)有知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)力量不夠的情況下，我們在立項時怎么建立知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)策略？

9月18日－19日，專家云集的“2021大健康產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展大會暨第六屆中國醫(yī)藥研發(fā)?創(chuàng)新峰會（PDI）”在重慶隆重召開。會上，在太極醫(yī)藥研究院副院長鄭飛鳴主持下，六位專家圍繞“改良型新藥研發(fā)關(guān)鍵技術(shù)探討”進(jìn)行對話。

主 吃 人∶鄭飛鳴，太極醫(yī)藥研究院副院長

對話嘉賓∶（左二起）

張建祥：教授、陸軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)系藥劑學(xué)教研室教授、博士生導(dǎo)師

陳 洪：博士、成都苑東生物制藥股份有限公司副總經(jīng)理、研發(fā)中心總經(jīng)理

劉中衛(wèi)：博士、康洲醫(yī)藥大數(shù)據(jù)研究院副院長

曹 原：重慶潤生藥業(yè)有限公司CEO

陳 彪：高級工程師、四川科倫藥業(yè)股份有限公司固體制劑總監(jiān)、四川科倫安岳分公司總工程師

劉 勇：博睿數(shù)科副總經(jīng)理

從“follow”到創(chuàng)新，我們還需要考慮哪些問題？

張建祥教授指出：國內(nèi)很多制劑“一直在follow ，但從未超越”。例如，乳酸類的輔料，雖然很早就已合成出來，但把它推向新型制劑領(lǐng)域，尤其緩控釋領(lǐng)域最早是由美國一些公司介入，然后歐洲、日本跟進(jìn)。而國內(nèi)往往是在國外有產(chǎn)品上市了，而且效益不錯，才會慢慢去跟進(jìn)，慢好幾個節(jié)拍。

此外，原料也是需要考慮的一個問題，即便是大家熟知的藥用輔料，但在大規(guī)模生產(chǎn)、工藝控制、質(zhì)量控制等方面也可能存在問題。另外，新制劑開發(fā)的成本也是企業(yè)要考慮的一個問題，如果成本過高，很多公司一般也不愿意介入，導(dǎo)致我國新的制劑方面總是慢人一步。張建祥教授認(rèn)為，“在如今國家大力鼓勵創(chuàng)新的時候，如果能有一些企業(yè)做原創(chuàng)性的制劑，尤其是基于新的制劑技術(shù)或者新的藥用輔料做一些工作，是一個不錯的方向。”

劉中衛(wèi)博士認(rèn)為，“改良型創(chuàng)新藥的本質(zhì)特征是一個同，一個異。所謂的“同”就是采取已經(jīng)被證明了的部分，所謂的“異”就是差異化的決策。想要做到“異”，思維方式首先得不同。”“現(xiàn)在最多的一個問題是follow，為什么會出現(xiàn)這種問題？一是大多數(shù)立項思維都是基于工業(yè)藥理學(xué)的思維，但是真正創(chuàng)新應(yīng)該是從臨床源頭開始尋找差異化，因?yàn)槲覀兊乃幹皇桥R床解決方案的一部分。二是工業(yè)化體系問題，我國目前的工業(yè)化體系還不夠精良，很多地方?jīng)]有做精做透。隨著環(huán)境的改善，以及我們思維方式的改變，改良型創(chuàng)新藥的前進(jìn)一定會變成我們最重要的醫(yī)藥創(chuàng)新方向。”

陳彪總監(jiān)提出，改良型創(chuàng)新藥除開創(chuàng)新的因素以外，還與工程學(xué)、材料學(xué)等很多學(xué)科相關(guān)，同時可能還涉及到要同步開發(fā)工藝設(shè)備。改良型創(chuàng)新制劑在工業(yè)化層面，我們要考慮跟企業(yè)的整體設(shè)備、生產(chǎn)技術(shù)的關(guān)系。

此外，隨著集采不斷推進(jìn)，企業(yè)不得不考慮成本問題。陳彪總監(jiān)指出：“除非你是做別人沒有的，只要是別人也能做出來的東西，按照國家的政策都會進(jìn)入集采。進(jìn)入集采拼的就是成本、質(zhì)量穩(wěn)定性，在研發(fā)的時候就要考慮穩(wěn)定生產(chǎn)的成本有沒有優(yōu)勢。”

2類新藥如何立項，才能開發(fā)出優(yōu)秀的產(chǎn)品？

從藥物研發(fā)廣義的角度，做改良型創(chuàng)新藥可以說是中國現(xiàn)階段一個比較好的選擇，因?yàn)榇蟛糠指牧夹蛣?chuàng)新藥是從藥學(xué)入手，而我國藥學(xué)研究處于較高水平 ，無論是原料藥還是制劑、平臺，都研究得比較透。但我國真正具有臨床意義的改良型創(chuàng)新藥非常少，企業(yè)應(yīng)該如何立項，找到好的項目？

陳洪博士認(rèn)為，“我們做東西不在于多，在于精，根據(jù)一個產(chǎn)品可以開發(fā)出一系列產(chǎn)品。在505(b)(2)立項的時候，首先掂量掂量自己有什么東西，自己的水平在哪里，自己有哪些人才，以及需要怎么做。根據(jù)自己的能力，找準(zhǔn)一個點(diǎn)，做大、做深、做全，從一點(diǎn)做到一條線、一個面，把細(xì)分的領(lǐng)域、細(xì)分的技術(shù)、細(xì)分的平臺做好做尖就行了。 ”

“立項時，很多人完全是從市場的角度來考慮的”，劉勇總經(jīng)理認(rèn)為，“從臨床價值來考慮是一個非常好的點(diǎn)。改良型新藥開發(fā)要關(guān)注臨床優(yōu)勢，包括更好的療效、安全性、依從性等。”

曹原總經(jīng)理認(rèn)為，創(chuàng)新經(jīng)常是被動的創(chuàng)新，沒有壓力不會創(chuàng)新。他認(rèn)為，做一個仿制藥未必比做505(b)(2)藥簡單，立項的一個核心是要去做差異化，需要根據(jù)不同的產(chǎn)品、不同的公司、不同的背景，作出不同的選擇。在某些市場仿制藥很難出來的時候，可以做差異化的改良型新藥；在別人只能做505(b)(2)新藥的時候，可以選擇做505（j）（即仿制藥）。核心的一點(diǎn)是選擇被仿的產(chǎn)品本來市場價值就很高。

改良型新藥如何筑造知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)城墻？

目前，我國改良型新藥尚處于起步階段，在法規(guī)上還有許多未完善的地方。例如，在老藥新用中，針對新適應(yīng)癥來講國家還缺乏一些相應(yīng)的保護(hù)措施。在這種情況下，企業(yè)做改良型創(chuàng)新是否值得？應(yīng)如何建立知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)策略？

陳洪博士指出：在國外，如果做了臨床，有市場獨(dú)占期來保護(hù)申請者的權(quán)益。在中國，新的專利法也有這方面的考量，這方面的制度還在慢慢完善，在向美國、歐盟等國家的制度看齊，以提升國內(nèi)創(chuàng)新能力。當(dāng)然，也可以采取一些其他措施來實(shí)現(xiàn)專利保護(hù)，例如，對于化合物專利已過期的老藥，可以做結(jié)構(gòu)微改動，申請新專利等。

劉中衛(wèi)博士認(rèn)為，首先，由于我們在轉(zhuǎn)型期，法律法規(guī)有一個完善的過程，我們的立項要有前瞻性，如果發(fā)現(xiàn)了有價值的東西，不能說因?yàn)檫@個東西不完美就停在這里。為什么？因?yàn)榱㈨椏紤]的是未來幾年要做的事，有時候必須得冒一點(diǎn)險。其次，還要看新適應(yīng)癥本身的價值，假如這個新的適應(yīng)癥不是通過查材料，而是通過臨床中發(fā)現(xiàn)的，也可以采取一些策略性方式來保障權(quán)益。

最后，鄭飛鳴院長總結(jié)道：“不管是創(chuàng)新藥還是改良型新藥，都是要以臨床價值為導(dǎo)向。不管是幾類藥，只要能解決臨床問題就是好藥。”