2020年注定是不同尋常的一年，新冠疫情肆虐導(dǎo)致多個(gè)產(chǎn)業(yè)發(fā)展出現(xiàn)停頓和衰退，但全球藥物研發(fā)管線并沒有出現(xiàn)萎縮，企業(yè)申報(bào)藥品臨床試驗(yàn)和生產(chǎn)/上市的熱情也未曾減弱。

雖然近年來以抗體藥物為代表的生物大分子藥物熱度持續(xù)增高，并催生了一系列熱門賽道，但小分子藥物因其分子量小、研發(fā)成本較低、工藝相對(duì)成熟等優(yōu)勢(shì)和潛力，依然是新藥研發(fā)的主戰(zhàn)場。

2020年，美國FDA共批準(zhǔn)新藥53個(gè)，其中小分子38個(gè)，占比72%。在中國，2020年國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）審評(píng)通過20個(gè)品種的創(chuàng)新藥新藥上市申請(qǐng)，包括1類化學(xué)藥14個(gè)、中藥創(chuàng)新藥4個(gè)、創(chuàng)新生物制品2個(gè)。小分子藥物仍然是創(chuàng)新藥主要類型，且新靶點(diǎn)、新技術(shù)、新工藝正掀起一波小分子創(chuàng)新藥開發(fā)的新浪潮。

激流奮進(jìn)，藥企研發(fā)投入再創(chuàng)新高

研發(fā)投入是創(chuàng)新能力的重要指標(biāo)之一，據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，近五年創(chuàng)新藥企業(yè)研發(fā)投入持續(xù)增長，2016-2020年中國醫(yī)藥研發(fā)投入總額由119億美元增長至270億美元，年復(fù)合增長率為22.7%。

2021年9月18日，“2021大健康產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展大會(huì)暨第六屆中國醫(yī)藥研發(fā)·創(chuàng)新峰會(huì)（PDI）”公布《2021中國化藥研發(fā)實(shí)力排行榜TOP100》（以下簡稱“《化藥榜》”）。

與去年相比化藥榜排名前10的企業(yè)，變化較小，其中恒瑞醫(yī)藥、正大天晴穩(wěn)居第一、第二，復(fù)星醫(yī)藥上升4位，排名第三。

表1 2020年-2021年化藥榜Top20名次變化

今年《化藥榜》上榜企業(yè)中，2020年研發(fā)支出金額超過5億元的有24家，研發(fā)投入超過 10億元的有8家，其中百濟(jì)神州研發(fā)投入最多，恒瑞醫(yī)藥和復(fù)星醫(yī)藥研發(fā)投入均超40億元。

強(qiáng)者恒強(qiáng)，龍頭企業(yè)優(yōu)勢(shì)凸顯

經(jīng)過多年發(fā)展，國產(chǎn)創(chuàng)新藥開始進(jìn)入收獲期，上市之路逐漸開啟，創(chuàng)新藥成為行業(yè)業(yè)績?cè)鲩L主要推動(dòng)力。基于藥物研發(fā)周期長、投入大、成功率低的屬性，龍頭公司往往表現(xiàn)出更穩(wěn)健的業(yè)績。

2020年，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)投入49.89億元，同比增長28%，占營業(yè)收入的比重達(dá)到18%。雖然恒瑞研發(fā)投入不是國內(nèi)最多，但其處于申報(bào)臨床及以上階段的新藥數(shù)量領(lǐng)先于其他國內(nèi)企業(yè)，有“創(chuàng)新藥一哥”之稱。2020年，恒瑞取得創(chuàng)新藥制劑生產(chǎn)批件6個(gè)、仿制藥制劑生產(chǎn)批件5個(gè)；取得創(chuàng)新藥臨床批件82個(gè)、仿制藥臨床批件2個(gè)；取得3個(gè)品種的一致性評(píng)價(jià)批件，完成5種產(chǎn)品的一致性評(píng)價(jià)申報(bào)工作。其備受矚目的化藥創(chuàng)新藥氟唑帕利獲批上市，作為中國首個(gè)自主研發(fā)、擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的PARP抑制劑。

2020年，復(fù)星醫(yī)藥研發(fā)投入40.03億元，同比增長15.59％；而今年復(fù)星醫(yī)藥繼續(xù)加大了研發(fā)投入。截至目前，復(fù)星醫(yī)藥在研項(xiàng)目共240項(xiàng)，包括小分子創(chuàng)新藥30項(xiàng)、生物創(chuàng)新藥29項(xiàng)、許可引進(jìn)創(chuàng)新藥13項(xiàng)、生物類似藥18項(xiàng)、仿制藥103項(xiàng)、一致性評(píng)價(jià)項(xiàng)目38項(xiàng)等。2020年，復(fù)星醫(yī)藥還與禮來達(dá)成協(xié)議，將自主研發(fā)的BCL-2選擇性小分子抑制劑在中國以外其他區(qū)域內(nèi)獨(dú)家研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利許可予授予禮來，并獲得至多4.4億美元的許可費(fèi)。

正大天晴研發(fā)投入也是逐年躍升，2020年研發(fā)費(fèi)用超過20億元。公司通過自主研發(fā)、產(chǎn)品引進(jìn)、關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)引進(jìn)，三箭齊發(fā)，化學(xué)藥與生物藥并舉，形成 “上市一代，儲(chǔ)備一代，研發(fā)一代”的良性格局。藥智數(shù)據(jù)顯示，目前正大天晴藥業(yè)已報(bào)產(chǎn)及開展/申報(bào)臨床的創(chuàng)新藥有80余項(xiàng)，其中小分子化學(xué)藥占比超過80%。

新藥申報(bào)數(shù)量顯著增加，33家企業(yè)新上榜

隨著“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”、“帶量采購”、“醫(yī)保談判”、“ MAH制度”等政策落地實(shí)施，醫(yī)藥行業(yè)市場格局正面臨不斷調(diào)整與分化，競爭局面從以生產(chǎn)為核心轉(zhuǎn)變?yōu)橐匝邪l(fā)能力和藥品創(chuàng)新為核心，以研發(fā)為主的創(chuàng)新性企業(yè)迎來了前所未有的機(jī)遇。

根據(jù)國家藥監(jiān)局公布的《2020年度藥品審評(píng)報(bào)告》，2020年藥審中心完成審評(píng)的化學(xué)藥IND申請(qǐng)960件，審評(píng)通過批準(zhǔn)IND申請(qǐng)907件。其中，1類創(chuàng)新化學(xué)藥IND申請(qǐng)694件（298個(gè)品種），較2019年增長40.77%，品種數(shù)較2019年增長57.67%。藥審中心完成審評(píng)的化學(xué)藥NDA共163件。其中，審評(píng)通過化藥NDA 115件，審評(píng)通過1類創(chuàng)新化學(xué)藥NDA 14個(gè)品種。

表2 2020年NMPA審評(píng)通過的1類化藥NDA

2020年，藥審中心受理化學(xué)藥注冊(cè)申請(qǐng)7901。其中，受理化學(xué)藥IND申請(qǐng)946件，較2019年增長36.31%；受理化學(xué)藥NDA 191件，較2019年增長46.92%。藥審中心受理1類創(chuàng)新化學(xué)藥注冊(cè)申請(qǐng)752件（360個(gè)品種），較2019年增長31.24%。其中，受理IND申請(qǐng)721件（339個(gè)品種），較2019年增長30.62%；受理NDA 31件（21個(gè)品種，18個(gè)為國產(chǎn)品種），較2019年增長47.62%。

表3 2020年NMPA受理的1類化藥NDA

從獲批新藥及新報(bào)產(chǎn)品種來看，報(bào)產(chǎn)企業(yè)除了恒瑞醫(yī)藥等大型藥企，不乏創(chuàng)新藥企。相應(yīng)地，2021年《化藥榜》中也出現(xiàn)不少“生面孔”，與2020年相比，33家企業(yè)新上榜，如先聲藥業(yè)、奧賽康、上海宣泰醫(yī)藥等；多家企業(yè)排名大幅上升，如合全藥業(yè)、南京圣和藥業(yè)等。

在國家“創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展”戰(zhàn)略下，新藥研發(fā)管線已成為藥企的生命線，百舸爭流不進(jìn)則退，唯有創(chuàng)新才能帶來穩(wěn)健成長。但是，醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新具有研發(fā)周期長、投入大、成功率低的特點(diǎn)，在日益激烈的競爭下，也有部分企業(yè)錯(cuò)失良機(jī)，排名有所下降，如齊都藥業(yè)、以嶺藥業(yè)、白云山醫(yī)藥等。

新技術(shù)開拓小分子藥物研發(fā)新戰(zhàn)場

2020年開始，國內(nèi)創(chuàng)新藥市場完成了從無到有的快速增長期，新藥研發(fā)也開始進(jìn)入最具挑戰(zhàn)的原始創(chuàng)新階段。今年7月初，CDE《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》征求意見稿出臺(tái)，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的we too現(xiàn)狀引發(fā)了全行業(yè)的反思和討論，依賴大干快上和營銷能力的商業(yè)邏輯已經(jīng)開始“內(nèi)卷”，產(chǎn)品的質(zhì)量好壞、能否真正解決未滿足臨床需求，正在成為企業(yè)的核心競爭力。

在小分子藥物領(lǐng)域，隨著技術(shù)要求的不斷提升，在傳統(tǒng)新藥篩選技術(shù)的基礎(chǔ)上（已知活性化合物（Known）和高通量篩選（HTS）等），一些新的藥物篩選平臺(tái)應(yīng)運(yùn)而生，例如DELT（DNA編碼化合物庫）、PROTAC（蛋白降解靶向聯(lián)合體）、FBDD（基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)）、SBDD（基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)）、CADD（計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和虛擬篩選平臺(tái)）等。小分子藥物相對(duì)于大分子藥物在體積、研發(fā)成本上都有著更大的優(yōu)勢(shì)，且隨著新型藥物篩選技術(shù)的演進(jìn)，進(jìn)一步拓寬了小分子藥物的市場潛力。未來，誰將撥開迷霧，走出自己的創(chuàng)新之路，讓我們拭目以待。

2021年是“十四五”開局之年，也是全面建設(shè)社會(huì)主義現(xiàn)代化國家新征程開啟之年。在醫(yī)改系列政策驅(qū)動(dòng)下，醫(yī)藥行業(yè)面臨前所未有的大變局，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)價(jià)值鏈重構(gòu)步伐加快，全新的秩序正在形成，全新的征程已然開啟。