就在本周，2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會（ESMO）即將召開，作為世界最具影響力的腫瘤學(xué)術(shù)會議，它不僅是每年的腫瘤治療行業(yè)盛會，隨著一系列研究結(jié)果的公布，不少醫(yī)藥公司的股價也將經(jīng)歷重估。

在受關(guān)注度和重要程度最高的口頭報告環(huán)節(jié)，今年的ESMO大會上將有18項來自中國學(xué)者的最新研究亮相。在肺癌領(lǐng)域的中國研究者今年格外有理由自豪，因為他們將要向全世界展示的兩款臨床研究藥物，都是中國本土藥企自主研發(fā)的創(chuàng)新藥。

△圖片來自視覺中國

這其中就包括了本土創(chuàng)新藥企基石藥業(yè)的抗PD-L1單抗藥物舒格利單抗。作為中國肺癌臨床研究領(lǐng)軍人物之一的廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授，將在今年的ESMO大會上口頭報告基石藥業(yè)自主研發(fā)的舒格利單抗治療III期非小細胞肺癌（NSCLC）的一項詳細研究數(shù)據(jù)。

“能扛又能打”的主力軍

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）近日發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示，中國已經(jīng)成為了名副其實的“癌癥大國”，肺癌更是其中最兇殘的敵人：2020年中國癌癥死亡人數(shù)300萬，肺癌死亡人數(shù)遙遙領(lǐng)先，高達71萬，占癌癥死亡總數(shù)的23.8%。

所有中國的頭部藥企都不會忽略肺癌。如果把肺癌治療比作一場戰(zhàn)爭的話，從每家企業(yè)在這一疾病領(lǐng)域的投入和管線構(gòu)建大致可以看出這家企業(yè)的戰(zhàn)術(shù)。作為本土創(chuàng)新藥企的基石藥業(yè)，正在通過精巧的管線構(gòu)筑，建立起了 “一點兩面”的肺癌管線，開展了一場肺癌精準殲滅戰(zhàn)。

作為被寫入戰(zhàn)爭史的經(jīng)典戰(zhàn)術(shù)，“一點兩面”強調(diào)采取縱深梯次配置。既有善于攻堅的突擊矛頭，進攻時選擇與敵軍要害相關(guān)的點，集中絕對優(yōu)勢的兵力；也有兩面或多面包圍的后續(xù)梯隊進行配合，從而對敵予以殲滅。

△圖片來自視覺中國

而作為基石藥業(yè)第一款即將獲批的自研腫瘤治療藥物，舒格利單抗無疑是這一戰(zhàn)術(shù)中承擔主力殲敵任務(wù)的“一點”。它最有能力承擔起正面進攻的攻堅角色，可謂“能扛又能打”。

舒格利單抗是唯一保留抗體依賴的細胞介導(dǎo)吞噬作用（ADCP）來殺傷腫瘤細胞的抗PD-L1單抗。因此，舒格利單抗不但可阻斷PD-1/PD-L1相互作用，還能通過識別腫瘤細胞表面的PD-L1，誘導(dǎo)ADCP作用，進而誘導(dǎo)巨噬細胞殺滅腫瘤細胞。此外，與目前獲批的多個抗PD-1單抗不同，作為一種抗PD-L1單抗，舒格利單抗還具有阻斷PD-L1在腫瘤細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，進而誘導(dǎo)腫瘤細胞內(nèi)凋亡。

在9月這個收獲的季節(jié)，舒格利單抗可能是吸睛最多的一款本土自研腫瘤免疫治療藥物。

就在9月初，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）剛剛受理舒格利單抗用于同步或序貫放化療后未發(fā)生疾病進展的不可切除的III期非小細胞肺癌（NSCLC）患者鞏固治療的新藥上市申請（NDA）。值得一提的是，去年11月，NMPA已受理舒格利單抗用于聯(lián)合化療一線治療IV期鱗狀和非鱗狀NSCLC患者的新藥上市申請，且獲批在即。結(jié)合新獲受理的適應(yīng)癥，意味著舒格利單抗有望成為全球首個同時覆蓋局部晚期/不可切除（III期）和轉(zhuǎn)移性（IV期）非小細胞肺癌全人群的PD-L1單抗。

在9月接連兩個重要的國際學(xué)術(shù)會議——ESMO和世界肺癌大會（WCLC）上，舒格利單抗也均有臨床研究入選口頭報告環(huán)節(jié)。吳一龍教授和同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院的周彩存教授分別作為主要研究者論述了舒格利單抗作為一線治療在III期和IV期鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌的療效。

優(yōu)秀的藥物臨床開發(fā)設(shè)計是創(chuàng)新藥成為blockbuster的關(guān)鍵。以這周將要在ESMO大會上報告的GEMSTONE-301研究來說，這項研究很大的一個意義是采用了全球首創(chuàng)的臨床設(shè)計，除入組同步放化療患者外，還入組序貫放化療患者，吳一龍教授直言：“（這一設(shè)計）更加符合真實世界臨床實踐，覆蓋人群更廣”。畢竟，序貫靶向治療已成為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的核心治療手段，尤其在EGFR、ALK等相對成熟的靶點。

舒格利單抗的“能打”還體現(xiàn)在未來的跨適應(yīng)癥擴展上。除了在肺癌領(lǐng)域的適應(yīng)癥之外，舒格利單抗還有三個適應(yīng)癥已經(jīng)處于注冊性臨床試驗階段，分別是在晚期胃腺癌、食管鱗癌和復(fù)發(fā)難治的自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤領(lǐng)域。

好女不愁嫁，基石也為舒格利單抗未來的商業(yè)化進程做了精心的安排。去年10月，基石藥業(yè)獨家授權(quán)EQRx公司在大中華區(qū)以外地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化舒格利單抗及CS1003（抗PD-1單抗）這兩款腫瘤免疫治療產(chǎn)品。根據(jù)協(xié)議，基石藥業(yè)獲得1.5億美元的首付款及最高可達11.5億美元的里程碑付款以及額外的分級特許權(quán)使用費。EQRx目前估值接近40億美元。據(jù)EQRx新CEO介紹，支撐當前估值的主要是注冊速度最快的舒格利單抗和阿美替尼，其中舒格利單抗估值占到公司整體估值的近四分之三。

出奇制勝的側(cè)翼部隊

如果說舒格利單抗是基石承擔正面進攻的主力部隊，普拉替尼（普吉華?）和勞拉替尼兩款小分子藥物則是肩負精準打擊，定點突破的側(cè)翼部隊。

△圖片來自視覺中國

普吉華?是一種強效、高選擇性RET抑制劑，RET融合在NSCLC中的發(fā)生率不算高，約為1%-2%。正因為此，相較EGFR、KRAS等大靶點，獲得的關(guān)注和投入都略顯冷清。今年3月普吉華?獲批前，國內(nèi)尚無一款RET抑制劑獲批，這款藥物的上市有效填補了國內(nèi)治療空白，為中國RET融合陽性晚期NSCLC患者帶來巨大福音。

讓人欣慰的是，這款藥物的臨床研發(fā)也納入了數(shù)量眾多的中國患者數(shù)據(jù)。普吉華?中國患者的有效性和安全性數(shù)據(jù)剛剛公布，共有來自10個中國研究中心的68例晚期RET融合陽性NSCLC患者納入了普吉華?全球ARROW研究。研究顯示，不管既往是否接受過治療，普吉華?在中國RET融合陽性晚期NSCLC患者中均取得了快速且持久的臨床活性。

ARROW研究中國主要研究者、廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授就表示：“此次研究數(shù)據(jù)的公布，不僅進一步驗證了普吉華?在二線治療的確切療效和良好安全性，更加令人驚喜的是在一線RET融合陽性晚期NSCLC中國患者中顯示了更好的抗腫瘤活性。”這也為基石下半年遞交一線治療RET融合陽性的NSCLC的新適應(yīng)證上市申請打下了堅實的基礎(chǔ)。

而作為基石的第一款獲批商業(yè)化產(chǎn)品，普吉華?曾經(jīng)創(chuàng)下多個記錄。它不僅是國內(nèi)首個獲批上市的RET抑制劑，同時也是國內(nèi)首個使用真實世界數(shù)據(jù)(RWD)輔助臨床評價。

如果說普吉華?是RET抑制劑煢煢孑立的“獨苗”，勞拉替尼則是基石在一眾ALK/ROS1抑制劑中穩(wěn)坐泰山的“底牌”。

在中國，超過半數(shù)的肺腺癌患者的有效靶點集中于EGFR、ALK和ROS1。ROS1基因突變在非小細胞肺癌中的發(fā)生率為1%~2%,是非小細胞肺癌的獨特亞型。ROS1也是NCCN指南推薦肺癌患者應(yīng)檢測的十大靶點之一。

作為一種配體不明的受體酪氨酸激酶，在因染色體重排的情況下，ROS1與多種不同結(jié)合體發(fā)生融合，持續(xù)激活MAP、STAT3以及PI3K等通路，致使細胞的異常增殖，進而促成腫瘤的形成。

有意思的是，ROS1和ALK這兩個突變具有一定的同源性，這也是ALK抑制劑也能對ROS1突變產(chǎn)生抑制作用的基礎(chǔ)。ROS1和ALK這兩個RTK在激酶結(jié)構(gòu)域中具有49%的氨基酸序列同源性，在三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點具有77%的同源性，為ALK抑制劑對抗ROS1的活性提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

近兩年，ROS1儼然是繼EGFR和ALK之后研發(fā)藥物最多的靶點之一。但目前國內(nèi)獲批的依然只有克唑替尼。值得注意的是，約40%的ROS1陽性的非小細胞肺癌患者初診時已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，這部分患者克唑替尼的療效欠佳。勞拉替尼在臨床研究中顯示出對肺部腫瘤和肺癌腦轉(zhuǎn)移持久的療效。根據(jù)去年公布在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的結(jié)果CROWN研究結(jié)果，勞拉替尼組的顱內(nèi)緩解率為82%，其中完全緩解率分別為71%，這與對照組克唑替尼相比簡直是碾壓式優(yōu)勢（兩組數(shù)據(jù)分別為23%和8%）這顯示了勞拉替尼具有優(yōu)秀的穿越血腦屏障的能力。尤其是針對二代藥物力不從心的G1202R突變，勞拉替尼幾乎是唯一可以覆蓋這一靶點的藥物。

去年9月“宇宙大藥廠”輝瑞對基石藥業(yè)進行股權(quán)投資時，雙方表示將一起開發(fā)和商業(yè)化更多處于臨床后期研發(fā)階段的腫瘤免疫療法。今年6月15日，基石藥業(yè)宣布與輝瑞達成合作，在大中華地區(qū)共同開發(fā)勞拉替尼。真可謂念念不忘，必有回響。

正如吳一龍教授所言，目前，中國的研究者在NSCLC治療領(lǐng)域，不論是新藥研發(fā)還是臨床試驗，均處于和國際快速接軌的狀態(tài)。GEMSTONE-301、GEMSTONE-302、ARROW等重磅研究先后亮相ASCO、ESMO、WCLC等重磅學(xué)術(shù)會議，支持了一批中國臨床研究者向世界貢獻了肺癌診療的中國方案。

腫瘤創(chuàng)新藥這幾年呈現(xiàn)大熱之勢，但即使有源源不斷的資本涌入和政策鼓勵，腫瘤創(chuàng)新藥依然需要選擇一個好賽道。盡管不乏競速者，但肺癌無疑是這其中最為“雪厚坡長”的一個賽道。要想把一個疾病領(lǐng)域的市場做透，必須有多樣化多目標群體的品種共同參與，形成立體供給，全面打擊，基石正在肺癌領(lǐng)域努力通過不同管線的搭配和步步推進的注冊策略，實現(xiàn)這一目標。

今年7月，藥審中心(CDE)發(fā)布的“關(guān)于公開征求《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》意見的通知”一度引起資本市場上生物醫(yī)藥公司的巨震。當FIC和BIC不再是藥企掛在嘴邊的華而不實，而是成為切實的政策導(dǎo)向，潮水過去，只能看見淺灘中撲騰的裸泳者，善泅者已經(jīng)駛往星辰大海。