編者按：近兩年，二尖瓣領域持續火熱。在一級市場，二尖瓣領域出現估值瘋漲，項目爭搶的現象。在二級市場，二尖瓣介入治療領域吸金超40億元。

近期，葛均波院士發表了《瓣膜疾病是人類長壽必須跨越的一道坎》，闡明了瓣膜疾病與人類長壽的關系，并指出微創介入治療是治療瓣膜疾病的必然之路。

動脈網在葛均波院士文章的基礎上，對二尖瓣領域進行了梳理，盤點了其中國內領先企業及產品，以饗讀者。

葛均波院士：瓣膜疾病是人類長壽必須跨越的一道坎

隨著經濟生活水平和醫療技術的提高，人類的平均壽命不斷提高。以我國為例，1949年平均預期壽命僅為35歲，而2018年人均預期壽命達到了77歲。隨著人類壽命提高，老年性疾病已成為制約人類壽命延長的最主要因素。在眾多老年性疾病中，心臟瓣膜病發病率高，對健康影響大，將成為制約人類壽命進一步延長的主要疾病之一。本文對心率、瓣膜病對人類健康及壽命的影響進行剖析。

一、心率與動物壽命

在50多年前，科學家就發現了在動物界，心率與壽命息息相關。例如人們發現，一種叫格拉帕哥斯的烏龜壽命可長達177年，它的每分鐘心跳僅為6次；老鼠心率達400-500次，壽命只有1-2年。1997年，Levine HJ教授對這一現象做出詳細總結，繪制了一張被廣為引用的圖（圖1，J Am Coll Cardiol 1997;30:1104–6）。心率越高的動物，壽命越短，兩者成反比關系，兩者乘積為常數。哺乳動物的一生的心跳累積約為8億次（7.3±5.6億次）。

圖1哺乳動物心率與壽命的關系 圖1哺乳動物心率與壽命的關系

然而，由于進化關系，人類已擺脫圖1中的一曲線，一生累積的總心跳約為30億次。在相同心率情況下，人的壽命遠比動物長。心率與壽命之間關系還被實驗所證實。有人給小鼠喂養地高辛，使其靜息下心率下降50%，結果小鼠壽命增加了20%（Johns Hopkins Med J.1971;128:169–193）。

這些現象的確切原因尚未完全闡明，但一般理論認為是和機體代謝有關：哺乳動物恒溫的保持，依賴于代謝率，小動物的體表面積/體重比值大，需要更高代謝率來維持；代謝率高者，心率也需快，才可提供足夠熱量運輸；同時，代謝率高者，細胞分裂也會加快，氧化應激也增加；而細胞分裂越快，機體衰老得越快，越容易出現故障（例如分裂出腫瘤細胞），所以壽命也越短（Cardiology 2015;132:199–212）。這樣就會表現出心率與壽命負相關的表象。

然而葛均波院士認為，除此可能機制之外，心血管疾病也可能是影響壽命的重要原因。研究顯示，心率對心血管影響是多方位的，心率過快可引起心肌灌注減少、心肌耗氧量增加、心血管動脈系統內皮損傷及血管僵硬（Scand J Clin Lab Invest.2019;79:108-116）。來自于美國、德國、以色列、日本等多個國家的研究分別顯示，在健康人群中，靜息下心率與人群的全因死亡和心血管死亡均相關（Am J Cardiol,2009,103:279–283；Clin Res Cardiol,2016,105:601–612;Eur Heart J,2000,21:116–124;J Clin Epidemiol.2001,54:495–500）。而在本來有心血管疾病（冠心病、心衰）人群，心率與死亡率正相關的結論已被反復驗證和醫生所熟知。葛均波院士認為，隨著人類壽命延長，與心率相關的心臟瓣膜病，也將成為影響人類壽命的重要因素。

二、心血管疾病與人類壽命

世界衛生組織（WHO）多次研究顯示，心腦血管是全球死因第一位，占到所有死亡人數的1/3。其中，心臟病在過去20年里一直是“頭號殺手”，目前死于心臟病的人數占全部死亡人數的16%。

在過去，冠心病和高血壓等兩種疾病一直受到重視，他們也被列為第一和第二重要心血管的疾病。隨著人口老齡化，老年性心臟瓣膜病也開始受到重視，西方學者提出瓣膜病已成為第三重要的心血管疾病，比房顫、心肌病、心衰及老年心電傳導退化都常見（Med Clin North Am.2006;90(5):849-62）。

一項研究顯示，在大于75歲的人群中，心臟瓣膜病的發病率為13.2%（Lancet 2006;368:1005–11）。在80-89歲的人群中，主動脈瓣狹窄發病率為9.8%（Heart 2013;99:396–400）。Framingham研究顯示，在一組70-83歲人群，二尖瓣反流（中度以上）發病率為11.1%（Am J Cardiol.1999;83(6):897-902）。心臟瓣膜病的發病率與年齡明顯正相關，65歲以后，急劇上升（圖2，Lancet 2006;368:1005–11）。

圖2心臟瓣膜病發病率與年齡關系

綜合目前文獻研究結果，葛均波院士估測，在80歲以上的人群，心臟瓣膜病的發病率至少20%。其中二尖瓣反流為最常見的疾病，主動脈瓣狹窄次之（前者約為后者3-4倍）。由于瓣膜病對健康和壽命的影響較大。隨著人類壽命的延長，越來越多人壽命超過80歲，心臟病瓣膜病也將成為影響人類壽命延長的重要因素。

實際上，我們對于動物年老死亡的原因還缺乏了解，因為我們沒有動機和環境對動物進行大樣本的詳細醫學觀察研究。飼養寵物使得我們能夠對動物進行足夠詳細醫學研究。我們驚奇的發現，小型老年犬，瓣膜病發病率（二尖瓣反流）發病率高達30%以上，成為其年老死亡主要原因之一。因此，瓣膜病也可能是動物年老死亡的主要原因之一。

三、心跳次數與瓣膜病

心臟瓣膜指心房與心室之間或心室與動脈間的膜片組織，它相當于一個單向閥門在開放時允許血流向前流動，在關閉時阻止血液回流。心臟瓣膜在每次關閉時，均受到血液的撞擊應力，而且這個撞擊力并非很小（壓強在8-18Kpa）。人類心臟一天大約收縮10萬次，心臟瓣膜就受到10萬次的撞擊。

從力學疲勞損耗角度來講，這是相對驚人的（滴水都可以穿石），對心臟瓣膜要求是相當高的。因此，心臟瓣膜置換所用人工機械瓣采用的材料為超級耐磨的熱解碳，且也是有使用壽命的；而人工生物瓣膜的使用壽命則更短，一般在10-15年。在生物瓣膜體外性能評估中，耐疲勞測試是至關重要。一般，2億次的體外模型瓣膜開關模擬測試（模擬心跳2億次），代表該瓣膜能用5年，4億次則代表能用10年。

為什么生物瓣只能耐受4-5億次心跳，而正常人體瓣膜能多數能耐受25億次以上的心跳。這是因為生物瓣膜是去細胞的沒有活性的纖維組織，而正常人體瓣膜含有內皮細胞及間充質細胞，這兩種細胞可以使得人體瓣膜組織具有再生和修復能力。然而，隨著機體的衰老，這兩種細胞的活力將明顯下降。人體自身瓣膜也很容易落入和生物瓣膜同樣的命運，在日以繼日的血流沖擊下出現衰敗。這種衰敗如同生物瓣衰敗一樣，和累積心跳有關系。

一項研究已經證實，主動脈瓣狹窄患者，瓣口狹窄進展速度和患者靜息心率正相關。心率越快，狹窄進展得越快（Int J Cardiol.2016;204:149-51）。可以說，心臟瓣膜衰敗（瓣膜病）是人類長壽必須跨越的一道坎。

四、微創介入治療為瓣膜病治療必然之路

冠心病和高血壓這兩種疾病被列為第一和第二重要心血管的疾病，這兩種疾病可以通過藥物治療得以預防、控制和緩解。隨著藥物治療進步，美國的冠心病發病率及死亡率早已開始在下降，迎來了心血管死亡率的拐點。

而心臟瓣膜疾病是一種物理結構性改變，藥物難以起到糾正作用，需要采用物理方式（如手術治療）才能進行根本性糾治。此外，目前也尚無明確有效的藥物可以預防瓣膜病。

隨著人口老齡化，整個人群中瓣膜病發病率正在逐漸增加。然而，傳統外科手術需要在開胸、心臟停跳下手術，具有創傷大、風險高、恢復慢等缺點，并不太適合老年人。經導管瓣膜修復或者置換技術的出現，使得高齡老年心臟瓣膜的微創介入治療成為了現實。近10余年來，這方面技術突飛猛進，已成為最熱門的醫學技術之一。例如，經導管二尖瓣微創治療在2018-2019連續2年被克利夫蘭醫學中心列為十大醫學創新方向之一，與癌癥免疫治療、AI醫學治療、基因組學預防等齊名。我們相信，經導管瓣膜介入治療將使得人類跨越瓣膜衰敗的這道坎，幫助人類實現長壽的夢想。

動脈網盤點：吸金超40億元，二尖瓣介入治療市場前景廣闊

心臟瓣膜疾病是因心臟瓣膜狹窄或關閉不全導致的一種心臟病，其中包括主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣的狹窄與返流。

資料顯示，二尖瓣返流和主動脈瓣狹窄是心臟瓣膜疾病中最常見的類型，且二尖瓣返流患病率是主動脈瓣狹窄的3-4倍。也因此，二尖瓣器械市場規模將有望達到主動脈瓣市場的3-4倍。

捍宇醫療招股書顯示，2019年全球中重度二尖瓣反流的患病人數為9670萬人，預計到2030年全球將有1.22億患者。從微創介入手術量來看，2019年全球經導管二尖瓣修復手術臺數為2.2萬臺，預計2030年將增至14.4萬臺。

隨著二尖瓣返流患者數量及相關手術量增長，經導管二尖瓣修復（TMVr）器械2019年全球市場規模為6.98億美元，2030年將增至54.49億美元。

（經導管二尖瓣修復器械市場規模2015-2030）

多種技術路徑并行，兩種入路方式可選

二尖瓣領域龐大的市場潛力吸引了雅培、愛德華生命科學、美敦力、微創醫療、藍帆醫療等一眾醫療器械巨頭，同時這個領域還有無數創業公司聚集。

但是，在全球范圍內僅有7款針對二尖瓣疾病的介入器械獲批，其中6款為經導管二尖瓣修復產品，1款為經導管二尖瓣置換產品，且目前僅有雅培的MitraClip在中國獲藥監局批準，用于經導管二尖瓣修復。

(全球范圍內7款針對二尖瓣疾病的獲批介入器械)

二尖瓣領域產品開發較難，同時上市產品也較少，主要是因為二尖瓣的結構和位置決定了介入產品開發存在更高難度，產品設計和開發也還有諸多難點需突破。

二尖瓣經導管介入治療按技術原理可以分為以下五類：經導管二尖瓣“緣對緣”修復術（TEER）、經導管二尖瓣環成形術、經導管二尖瓣人工腱索的植入、心室瓣環重構術、經導管二尖瓣置換（TMVR）。

其中，緣對緣修復作為最成熟的技術，已在全球救治超10萬患者，并取得良好的臨床效果。

針對二尖瓣疾病的微創介入治療方式，另一個重點是入路方式，分為經皮入路及經心尖入路。經皮入路是指治療器械通過股靜脈進入二尖瓣；而經心尖入路是指治療器械直接通過心臟進入二尖瓣。

兩種入路方式各有優勢，對比來看，經皮入路侵害性相對較低，但對于醫生的操作技術水平要求很高，同時在產品設計上對于輸送系統的要求也更高。經心尖入路，縮短了手術入路，手術時間大大縮小，醫生學習曲線短、醫生操作更直接、穩定。需要注意的是，由于血管狹窄、間隔增厚或存在異物或左心房過小等因素導致難以彎曲傳輸系統，使得患者可能不適合經股靜脈入路，此時經心尖治療便為唯一方案。

（全球介入二尖瓣產品商業化情況）

經動脈網盤點，捍宇醫療推出的ValveClamp是全球首個治療二尖瓣返流的經心尖緣對緣修復器械。該產品采用了最成熟的緣對緣修復技術，且選擇了經心尖入路方式，便于醫生學習掌握、推廣普及，并利于挽救更多二尖瓣返流患者。

全球醫療器械巨頭發力，國內初創企業逐漸突圍

經統計，二尖瓣反流被認為是繼TAVR之后心血管介入最大的熱點，也是目前被押注最多的賽道。2020年-2021年，二尖瓣介入治療領域已經吸金超40億元。其中，捍宇醫療、德晉醫療、紐脈醫療、健世科技等眾多明星項目備受青睞，CPE、高瓴、紅杉、弘暉、云鋒基金等眾多明星投資機構爭相入局。

此外，捍宇醫療、紐脈醫療等企業已開啟IPO進程，其中捍宇醫療即將通過聆訊。

目前，國內二尖瓣市場的實力參與者可以分為三類：一類是以雅培、愛德華生命科學為代表的全球醫療器械巨頭；第二類是專注于二尖瓣領域的初創企業，例如捍宇醫療、紐脈醫療；第三類是國內瓣膜領域的上市企業，例如微創心通、啟明醫療、沛嘉醫療，這些企業在主動脈瓣領域已經取得商業化進展，正在布局二尖瓣領域。

在剛剛起步的二尖瓣市場中，雅培和愛德華生命科學現階段占據上風。雅培的MitraClip2008年上市，至今仍然是美國市場上唯一批準的經導管二尖瓣修復產品。MitraClip已成為雅培結構性心臟業務增長的主要動力。根據JP Morgan的數據，MitraClip在2019年帶來了約6.9億美元的銷售額，到2020年應該會帶來約6.7億美元的收入。同時，雅培的整個結構性心臟業務在2019年實現了約14億美元的收入。

而專注于二尖瓣領域的初創企業基于技術積淀、執行力強、掌握國內主要臨床專家資源，其臨床進展同樣迅速，有望發展為瓣膜領域極具競爭力的公司。例如，捍宇醫療推出了全球首個經心尖緣對緣修復器械，并于2021年3月完成臨床試驗，是目前中國研發進度最快的產品；紐脈醫療推出了亞洲首個經心尖二尖瓣置換系統，并于2021年2月宣布啟動臨床試驗；德晉醫療研發了二尖瓣經心尖修復產品，于2018年5月進入探索性臨床。

二尖瓣參與者眾多，即將迎來IPO熱潮

國內二尖瓣企業眾多，主要參與者包括捍宇、健世、紐脈、德晉、心泰醫療。多家企業都在上市籌備或進行中，捍宇、健世、心泰已經遞表，其中，捍宇醫療即將通過聆訊。

捍宇醫療成立于2016年，是一家致力于結構性心臟病及電生理領域的平臺型創新醫療器械研發及商業化的公司。2018年7月，其推出世界首個經心尖緣對緣修復器械ValveClamp，完成首例植入，并于2021年3月完成了上市前臨床試驗入組，是目前中國研發進度最快的產品。

根據捍宇醫療的招股書，其研發的經股靜脈TEER器械ValveClasp已完成長期動物實驗評價，計劃2021年3季度進入臨床試驗。

同時，捍宇醫療布局了寵物醫療市場，其控股子公司竑宇醫療，作為全球唯一寵物心臟介入治療器械提供商，目前已經在全球開始商業化，其專為中小型寵物犬類二尖瓣反流設計的經心尖二尖瓣緣對緣修復產品——V-Clamp已在國內取得營收，并即將在海外實現銷售。

健世科技成立于2011年，專注于心臟瓣膜微創介入治療。其產品包括經導管主動脈瓣膜置換系統、經導管三尖瓣置換系統、經導管二尖瓣置換系統、經導管二尖瓣修復系統。其中，健世科技核心產品經導管三尖瓣置換系統為全球唯一一款完成確證性臨床試驗入組的在研產品，有望成為全球第一款治療三尖瓣返流的商業化產品。在二尖瓣領域，健世科技研發的二尖瓣修復夾持系統將于2022年第一季度進入可行性臨床試驗。

紐脈醫療成立于2015年，是一家人工心臟瓣膜系統研發商。2019年5月，紐脈醫療推出了亞洲首個經心尖二尖瓣置換系統（Mithos）。2021年2月，該公司宣布Mithos進入上市前注冊臨床研究。

德晉醫療成立于2015年，與啟明醫療同屬德諾醫療平臺。德晉醫療在二尖瓣領域研發了中國首個二尖瓣經心尖修復產品MitralStitch，于2018年5月進入探索性臨床，目前正在進行上市前確證性的臨床試驗。

總的來看，無論是產品差異化優勢、推進速度，還是商業化情況，國內二尖瓣企業均有一定的競爭力。尤其是，與全球器械巨頭相比，國內二尖瓣企業研發的多種差異化產品具備明顯競爭力，有望在二尖瓣領域實現突圍，并帶動國產高端醫療器械的發展。