隨著數據的飛速積累和方法加速更新換代，未來醫學范式將向以數據和計算方法為主的計算醫學（Computational Medicine，CM）發生轉變。通過計算模型和超算技術，這種新的醫學范式以逼近真實的方式理解生命機理和疾病機制，并將提高疾病預測、臨床診療和健康維護水平，使個性化決策成為可能，從而可能徹底改變從單個病人護理到政策制定的整個醫學領域。

近日，浙江數字醫療衛生技術研究院、浙江樹人大學和動脈網聯合發布了《計算醫學：數智時代的醫學發展新范式》白皮書。白皮書認為，計算醫學正在加速改變整個醫學領域。

為方便閱讀，本文對白皮書做了不改變原意的刪減。

計算醫學是如何興起的？

醫學實踐具有相當大的不確定性，且一直存在。傳統醫學面對這些決策中的不確定性，通常的處理方式是通過從經驗中積累的專業知識進行判斷，后發展為通過循證醫學的形式對研究進行系統的評估實現。然而，循證醫學主要以群體證據作為核心依據，往往無法有效的解釋個體差異。

隨著基因測序、檢查檢驗設備、可穿戴設備等新的檢測方法和檢測工具的不斷涌現，獲取個人不同尺度上的健康、疾病數據成為可能。這也導致醫療健康相關的數據指數級增長。同時，大數據賦予了醫生和臨床科研人員更多、更細致的維度去了解疾病發生發展過程，大大拓展了醫學研究的深度和廣度。

這些復雜數據的處理已經遠遠超出個人的處理能力，急需新的方式與手段幫助醫生從多維、立體、融合的數據中摸索出規律，從而更精確地進行疾病的預測、預防、診斷和治療。因此，以數據和計算方法為主的計算醫學開始出現并發展。這也預示著未來醫學發展范式的轉向。

”人“系統涉及的數據維度尺度

早在上世紀八十年代，如何在醫學領域里應用計算技術的研究就已經開始。1994年，于美國奧斯汀舉行的首屆計算醫學、公共衛生和生物科技大會，計算醫學已經開始顯現成為醫學重要前沿研究方向的趨勢。不過，這在當時仍然是一個非常小眾的研究，只有一小部分生物醫學科學家在使用計算方法開展數學建模。

2012年10月，美國約翰霍普金斯大學生物醫學工程教授Raimond L.Winslow在《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）上發表了一篇名為《計算醫學：從模型到臨床》（Computational Medicine: Translating Models to Clinical Care）的綜述性文章。在文中，他指出計算醫學已經從理論走向實踐。Winslow也因此被公認為計算醫學新領域的創始人。

近年來，隨著數據的飛速積累以及大數據的處理挖掘方法不斷成熟，以深度學習為代表的人工智能方法在圖像識別、自然語言處理等領域取得了令人矚目的成就。這些數據和技術領域的革新也推動了計算醫學進入新的快速發展周期。

計算醫學是什么？包含哪些知識體系？

那么，什么是計算醫學呢？對于這個問題，不同的專家或機構的定義在細節上略有區別。舉例來說，紐約大學和約翰霍普金斯大學的解釋就代表了兩種不同的側重定義。

紐約大學從計算技術和醫學的關系層面，將計算醫學描述為“計算醫學是利用數據驅動的分析來發現復雜動態生物系統的結構、功能和進化”。約翰霍普金斯大學計算醫學研究所則更強調計算技術對醫學的價值：“計算醫學是計算機科學和醫學交界的一個跨學科領域，計算方法被開發來了解人類疾病。數學、信息學和計算模型被應用于為疾病的機制、診斷和治療提供見解，并最終改善病人的護理”。

作為一門新興學科，計算醫學的核心是通過應用數學、計算科學來理解人類疾病的機理，為醫學服務提供新洞見，提高并改善疾病診療水平。廣義上，應用計算機和計算模型來支持醫療保健服務的醫學研究的所有方面都可以被納入到計算醫學范疇。

另一個與計算醫學密切相關的學科為計算生物學（Computational Biology）。根據美國國家衛生研究院的定義，計算生物學是指開發和應用數據分析及理論的方法、數學建模和計算機仿真技術，用于生物學、行為學和社會群體系統的研究的學科。

不難發現，計算醫學和計算生物學有部分交叉，例如在計算基因組學領域。相對而言，計算生物學作為生物學的一個分支，歸屬于基礎科學，主要是為醫學研究提供基礎支撐；計算醫學則更偏向于應用科學，關注的是人體健康與疾病相關問題的研究。

計算醫學的研究重點大致經歷了三個階段的演變：人體仿真與計算建模研究階段、基因大數據驅動的計算醫學應用研究階段以及基于人工智能的計算醫學與應用研究階段。伴隨現代醫學向微觀和宏觀兩方面的發展，計算醫學的研究內容逐漸包含了計算基因組學、醫學信息學、計算神經遺傳學建模、計算神經科學、人體建模、數字人體、精準醫學等領域。

中國科學院計算技術研究所高性能計算機研究中心主任譚光明闡釋的計算醫學內涵

作為一門較高難度的交叉學科，計算醫學需要綜合來自計算機科學、數學、統計學、生物化學、化學工程、生物醫學工程、生物物理學、分子生物學、遺傳學、生態學、解剖學等學科的知識。

計算醫學研究理論基礎

計算醫學會涉及到使用近現代的數學工具來對生物對象進行數學建模，所以對數學的要求會比較高，尤其是動力系統和概率。而微積分和線性代數又是動力系統和概率的基礎。其他必要的基礎知識還包括生物學基礎、醫學基礎、計算機基礎和工程基礎領域知識。

計算醫學主要涉及學科及基礎知識

中美領銜，剖析計算醫學研究歷史及現狀

白皮書在知領·全球科研項目庫中進行了搜索，發現最近10年題名或關鍵詞包含計算醫學相關的項目共計3417條，并對這些項目進行了分析。

全球近十年計算醫學相關領域的研究投入經費波動較大。其中，2019年全球在計算醫學總研發投入經費和平均項目研發投入經費均達到了歷年最高值。

全球近10年計算醫學研究投入情況

在國家分布上，研發經費投入最高的前三位國家分別為美國、比利時和英國，平均項目研發經費投入最高的國家分別為比利時、斯洛伐克和澳大利亞。

各國計算醫學研發投入情況

研發經費投入排名前10的項目開始時間主要集中在最近5年，重點投入在研究中心建設、基礎設施投入、人才培養和個性化治療等領域。

近十年全球計算醫學領域研發投入經費前十的項目情況

為了對計算醫學整體發展情況，重點研究內容及演進態勢進行研究，白皮書還對1900年至今Web of Science核心合集中收錄的主題為“computational medicine”的5257篇文獻數據為樣本進行了分析。

從文獻發布時間來看，相關文獻的時間跨度為1980-2021年。進入本世紀以來，全球范圍內計算醫學研究熱度持續上漲，尤其2010年前后快速上升，呈加速趨勢，計算醫學研究熱度持續升高。中美兩國的研究趨勢與全球基本保持一致。

1990-2021年計算醫學研究領域發文量時間分布比較

發文數量最高的前三個國家分為美國（2154篇）、中國（761篇）和英國（499篇）。僅從發文數量來看，中國在研究關注度上與美國相比仍有一定差距。

計算醫學發文量國家分布情況

發文篇數排名前十的機構中，美國的機構占9個，主要以約翰霍普金斯大學、哈佛大學醫學院、斯坦福大學等高校為主。這說明美國在計算醫學領域已經形成了比較有影響力的領域研究中心。中國雖然僅有中國科學院一家機構進入前十，但排名第二且與第一名較為接近，也顯示了較大的發展潛力。

計算醫學發文前十機構發文數量

發文量排名前10的期刊共刊登了計算醫學文獻832篇（15.83%）。其中，排名第一的為《醫學物理學》（Medical Physics），發文量為385篇（7.32%）；IF最高的《生物信息學簡報》（Briefings in Bioinformatics）發文量排名第6位。

計算醫學領域發文數量前十的期刊情況

計算醫學作為醫學、工程與計算機的交叉學科，是多個學科專業共同的交叉研究領域。從文獻學科分類統計來看，計算醫學主要與放射學、核醫學和醫學影像、生物化學和分子生物學、數學與計算生物學、計算機科學與跨學科應用、藥理學與制藥、生物醫學工程、生物化學研究方法學、工程、電器與電子、多學科科學、計算機科學及人工智能等學科密切相關。

對文獻關鍵詞統計結果進行分析，計算醫學領域排名前十的關鍵詞分別為：模型（model）、癌癥（cancer）、表達（expression）、預測（prediction）、仿真（simulation）、識別（identification）、系統生物學（system biology）、精準醫學（precision medicine）、系統（system）和算法（algorithm）。

在研究領域選擇上不同國家各有側重。中美兩國的研究領域涉及面較廣，各類研究關鍵詞均有相關文獻。

具體對比來看，中國的研究關鍵詞排名前三的為藥物發現（drug discovery）、精準醫療（precision medicine）、預測（prediction），美國研究關鍵詞排名前三的則依次為精準醫療（precision medicine）、模型（model）和機器學習（machine learning）。

就研究關鍵詞的發文數量來看，中國在計算醫療技術領域的模型構建、仿真模擬以及機器學習研究和應用領域的精準醫療、個性化醫療等五個方面的研究關注度與美國差距較大。

根據對各國近20年來研究熱點變遷的分析來看，計算醫學正從原有理論、模型等基礎性研究向應用研究轉變。

2009年以前，各國研究主題非常多樣，較為集中的主題主要集中在“方法（method）”和“模型（model）”，在2002-2009年和2006-2009年分別成為日本、美國的研究熱點。

2010年以后，各國的計算醫學研究熱點開始出現更多重疊。其中，“癌癥（cancer）”在2014-2017年成為多個國家計算醫學領域的研究熱點；“表達（expression）”先后成為韓國、英國和中國在計算醫學領域的研究重點；2018-2021年，“精準醫療（precision medicine）”成為美國計算醫學領域研究熱點。

通過將前述1980-2021年的5257篇相關文獻進行關鍵詞聚類，得到了10個非常清晰的計算醫學聚類類別。排名前三的分別是“精準醫學”“機器學習”“計算研究”領域。虛擬篩選靶點發現等藥物發現相關的“計算研究”也是最新的領域方向，平均發文時間為2013年。

這些聚類結果主要又可分為三類：第一類為計算建模相關研究，從最早的放射建模相關內容到血流動力學建模、蒙特卡洛模擬、射線與疾病相關研究。其中，最突現的關鍵詞為模型、仿真和系統。

第二類為計算組學相關研究，主要包括基因序列研究、非編碼RNA和基因組學應用相關研究，并向精準醫療和藥物篩選研究擴展。其關鍵節點包括癌癥、數據庫和基因表達。

第三類為基于人工智能的相關研究，包括機器學習領域和精準計算機斷層掃描應用領域。

2010-2021 年計算醫學領域關鍵詞聚類圖譜

機器學習子領域時間跨度從1990-2021年，是所有聚類中時間跨度最大的子領域，可以反映出機器學習技術在計算醫學領域應用研究的持續性。2010年左右，計算模型成為該領域研究熱點；2010-2013年計算模型與大數據高度共現，也體現出了數據驅動的計算醫療模型構建的研究熱度提升；2016年以后，計算醫學的機器學習領域熱點集中在了精準醫療領域；最近，研究熱點則主要集中在深度學習。

建模、數據、智能、精準，闡述計算醫學研究內容分類

目前，計算醫學相關院校對于計算醫學研究內容的分類主要有以下兩種：

從醫學視角出發的分類方式可將計算醫學劃分為計算生理學、計算解剖學、計算病理學等。該種分類方法相當于做加法，即現有的醫學研究門類均可開展對應的計算科學門類研究。

從基礎和臨床應用角度出發的分類則是將共性的基礎性問題進行獨立的研究，主要是技術層面的內容，包括算法研究、數學建模等；臨床應用則與醫學視角的方法分類相似，但精細度上稍弱于前者。

本文結合兩個維度，并依據時間發展順序，將計算醫學的研究內容歸納為以下四類：

計算醫學主要研究內容

>>>>以模型構建為核心的計算醫學基礎研究

以模型構建為核心的計算醫學主要分為計算解剖學-人體數學建模和計算生理醫學-系統機制模型定量分析兩大類。

計算解剖學-人體數學建模

精確識別健康個體和患病個體之間的解剖結構差異制約著醫療水平的發展。想要了解這兩種結構的演變與差異需要將人體解剖學和計算技術以及數學理論方法相結合，計算解剖學應運而生。

計算解剖學涉及圖像處理、數字集合處理、數學建模等技術，通過將人體解剖學數字化加快了解剖學的發展腳步。它將個體解剖學數據與人群解剖學數據進行形態和功能的比較分析，從解剖學的角度實現疾病的診斷、治療評估以及預后判斷，是后續診斷治療的基礎工作。

上世紀八十年代提出的“可視人計劃”便是計算解剖學的典型。可視人的主要研究內容是將人體的二維橫斷面切片圖像，經過計算機的數字化處理形成人體解剖結構的數據資料。利用三維重建技術，這些數據還可以構建出更為直觀的人體結構三維立體形態。

1986年，美國國立醫學圖書館（National Library of Medicine，簡稱NLM）開展了可視人計劃（The Visible Human Project，VHP），基于MRI、CT和解剖圖像創建了公開、完整、詳細的人體3D解剖學圖像數據。

經過多年采集，可視人男性、女性數據集分別于1994年和1995年公布。截至2019年7月，NLM面向66個國家和地區發放了大約4000個數據集的訪問許可。自2019年起，VHP數據集實現完全公開，不再需要許可也可直接訪問。

這些數據集主要用在人體解剖學研究的參考、測試醫學成像算法的公共領域數據，以及用于構建網絡可訪問圖像圖書館的試驗臺和模型等用途，被廣泛應用于教育、診斷、治療計劃、虛擬現實、藝術、數學和工業領域。

首例中國可視人（Chinese Visible Human，CVH）則由第三軍醫大學（現陸軍軍醫大學）歷時3年完成，課題組于2002年8月完成首例男性數據集采集工作，并于同年10月完成計算機三維可視化研究工作。2003年2月，我國完成了第一例中國女性數字化可視人的數據采集和研究。

目前，在張紹祥教授帶領下，陸軍軍醫大學數字醫學研究所已獲取了8例完整的數字化人體全身數據集和心臟、肝臟、大腦以及膝關節等臟器的數據集，構建了男性、女性全身臟器的分割數據集和三維重建模型。這些數據集將用于基礎研究和應用研究兩方面。

計算生理醫學-系統機制模型定量分析

計算生理醫學通常將人體作為一個單一的復雜系統進行多層次建模研究，使用患者數據個性化這些模型，并將其應用于改善疾病診斷和治療。當前，計算模型通常由疾病動物實驗模型中獲得的數據開發，然后使用有限的人類數據集進行專門化。

基于不同的方法學，計算生理學在建模方式上存在著力學建模和機械網絡模型兩大研究方向。通過多層次建模方法可應用于癌癥、糖尿病、心臟和腦部疾病等的診療和疾病預測。心血管模擬開源軟件SimVascular、美國密西西比大學醫學中心開發的基于Windows的綜合人體生理學模型HumMod是計算生理學的典型代表。

>>>>海量基因組學數據驅動的計算基因組學研究

基因組學是一門將數據驅動作為主要研究手段的學科。處理大規模的基因組學數據天然地需要借助計算機技術。因此，機器學習方法和傳統的統計學方法在基因組學中的應用一直都比較廣泛。

人類基因組計劃（Human Genome Project，HGP）于1990年正式啟動，其宗旨在于測定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的30億個堿基對的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜。通過全球協作，人類基因組草圖在2001年發布，覆蓋了大約94%的人類基因組。

然而，人和機器都無法直接讀懂人類基因組這一龐大的數據。為解碼人類基因組，計算基因組學應運而生。早期的計算基因組學研究重點在應用相應的數理統計算法實現對基因的注釋與理解方面。此外，計算基因組學研究也從對基因的注釋向表觀基因組、轉錄組等領域發展，以便理解人體這樣一個由多種細胞組成的生物體的復雜的生命活動。

基因組、表觀基因組、轉錄組等組學測量方法的涌現帶來了組學數據的激增，并進一步對組學數據處理方法提出了挑戰。隨著2015年的開創性研究展示了深度神經網絡對DNA序列數據的適用性，利用深度神經網絡處理組學數據成為趨勢。

基于人工智能技術的計算醫療應用研究

人工智能（Artificial Intelligent，AI）在醫學領域的應用是計算醫學領域近年來發展最快的一個方向。AI可廣泛應用于疾病輔助診斷與診斷、提高醫學圖像質量、減低電離輻射、提供精準醫療建議以及減少醫療成本，顯著推動了醫療模式的進步與革新。

醫療數據尤其是醫學影像數據，如X射線、計算機斷層成像（CT）、磁共振（MRI）、分子影像PET等產生的海量信息為依賴海量大數據的AI的發展提供有價值的科研及臨床數據。

2012年以來，深度卷積神經網絡技術快速興起推動了AI突破性的進展。大致上，AI在生物醫學中的應用可以分為計算機輔助診斷、患者個性化治療和改善人類福祉三個方面。

以計算醫學研究最為廣泛的腫瘤學為例，人工智能技術在臨床腫瘤學中可應用于癌癥風險預測、篩查、診斷和治療。算法的復雜性通常由此類數據的數量、異質性和維數決定，不同環節中主要使用的數據各有側重。

基于AI技術的計算腫瘤學研究路徑

比較經典的應用中，關于在診斷神經放射學中使用深度學習技術對腦腫瘤或繼發性病變進行分割，已經發表了許多相關文獻。深度學習技術在腫瘤學中另一個非常重要的應用價值點是預測毒性、治療反應和預后，為臨床醫生提供有價值的決策支持系統。

面向精準醫療的計算醫學研究

精準醫療是以個體化醫療為核心的醫學概念與模式。其關鍵是以患者為中心，綜合運用基因組技術、生物信息技術等前沿技術手段，精確定位患者的疾病發生發展原因，并明確疾病治療靶點，實現個性化的精確治療。

鼻科精準手術設計是精準醫療的一個應用例子。中山大學的研究團隊便利用計算機對鼻腔鼻竇精細化建模，并將其應用于精準手術設計。計算醫學的建模技術以及計算流體力學技術可實現患者病灶部位的三維可視化，幫助醫生充分分析患者的患病情況，模擬手術過程，推演手術預后，最終為患者篩選出最佳的手術方案。從而制定出最大限度切除病灶，同時最大程度保留患者鼻腔生理功能的手術方案。

在利用精準醫療手段治療惡性腫瘤時，計算醫學的方法也起到了至關重要的作用。將患者的基因型數據輸入預測抗癌藥物作用效果的計算模型中，模型可輸出該患者對單種或多種藥物的敏感性，從而幫助醫生篩選出最適合于該腫瘤患者的治療藥物，實現腫瘤患者的精準治療。

計算醫學學科建設如何設計？

為了應對醫學范式向計算醫學轉變帶來的挑戰，更好地推動計算醫學研究，世界各國的大學和科研機構紛紛成立計算醫學相關的機構。比如，美國加州大學洛杉磯分校幾年前把原有的生物數學系更名為計算醫學系；約翰霍普金斯大學、斯坦福大學、牛津大學等高校也都開設了相關課程。在這些大學和科研機構中，計算醫學或作為一個獨立的院系，或作為院系下的一個部門而存在。

在我國，除了山東大學研究生專業出現計算醫學專業名稱外，其他大學并沒有開設明確的計算醫學院系或專業。計算醫學研究的相關內容仍然主要劃歸在生物醫學工程、醫學信息學等專業或院系中。當然，近兩年新出現的智能醫學工程則是聚焦于人工智能技術為驅動的醫學研究，可以算作計算醫學的一個子類。

約翰霍普金斯大學是目前該領域的頭部院校，其計算醫學研究所隸屬于生物醫學工程系，主要目標是開發人類疾病相關的定量計算模型，并讓這些模型能夠個體化應用，以改進疾病的診斷和治療。

計算醫學研究所制定了一套體系性的計算醫學本科的授課課程。主要涉及大量計算機，應用數學，以及工程等專業內容。整個課程設計是順應了計算醫學“醫、工、信”交叉的特色，在培養過程中突出強調打牢學生的數學、信息學和工程學基礎。

值得一提的是，約翰霍普金斯計算醫學只是其生物醫學工程系中的一個研究方向，主要集中于研究各個醫學領域下的模型的構建。而機器學習與云計算、基因組學、醫學圖像信息處理等相關內容則在生物醫學工程系的其他研究方向中涉及。

約翰霍普金斯計算醫學研究所主要研究方向

約翰霍普金斯其他生物醫學工程院系相關研究方向

作為約翰霍普金斯生物醫學工程教授，Raimond L. Winslow也是公認的計算醫學新領域創始人。該領域使用分子生物學、生理學和疾病解剖學的創新計算模型來理解、診斷，治療疾病并改善病人護理。他對從定量模型的角度理解心臟病的興趣導致了計算醫學作為一門學科的發展。

在研究方向上，他開發了基于實驗的計算模型，并將其應用于深入了解心律失常的分子基礎。其研究團隊的眾多成就之一是率先使用彌散張量磁共振成像（DTMRI）重建心室的幾何結構和纖維結構。目前，DTMRI已成為以高空間分辨率測量心臟纖維結構的標準方法。

盡管各個學校將建立的院系或開設的專業冠以“計算醫學”之名，但其研究的內容和側重點各不相同。綜合來看，目前各高校計算醫學的學科建設主要涵蓋了三個方向：

第一，基于生物學背景知識開發計算工具，揭示疾病的分子機制，輔助疾病的診斷、治療以及新藥的開發。第二，在醫療相關數據快速積累的情況下，利用機器學習的方法加速疾病的診斷和治療。第三，對人體或者生物系統進行數學建模。

讓個性化醫療照進現實，計算醫學發展展望

計算醫學的發展有望實現關于健康和疾病的量化理解，帶來醫學發展范式的變革，但與主流學術領域相比，它仍處于邊緣的位置。現有的模型對現實情況的模擬仍然是不充分的，找到能夠定義虛擬世界與經驗世界之間聯系的工具，尤其是計算機仿真模型的有效性仍然比較困難。

基因組學、醫學成像、診斷技術和轉化醫學方面的不斷發展，人工智能的深度融合，以及共性服務、共性平臺、公共設施的不斷完善將為我們開發癌癥、遺傳疾病和傳染性疾病的診斷工具和新療法提供可能性。計算醫學作為關鍵的融合手段，將構建人體“數字孿生”，實現精準健康維護，讓個性化醫療照進現實。