恒瑞遇到了一家上市藥企所能遭遇的全部麻煩：引人注目的行賄案，集采失標，業績下滑，股價腰斬、緊急換帥，裁員。但沒有任何麻煩比得上它在PD-1抑制劑上的滑鐵盧。

在很大程度上，恒瑞的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗所遇到的困境，是國產創新藥共同的困境，PD-1的天花板，也是中國在過去10年中創新藥商業模式的天花板。

19年前， 中國的慢性粒細胞白血病患者，購買一種能拯救他們生命的新藥格列衛，每年需要花費30萬，是當年中國城鎮居民人均年收入的44倍。

19年后，也是在這個市場上，購買全球最熱門的一種的抗癌藥PD-1抑制劑，只需要花費5萬元人民幣到7萬人民幣不等，如果算上醫保支付，個人年花費最多不超過2萬塊。

在這個從2700億增長到近3萬億的醫藥市場中，恒瑞制藥是最有代表性的參與者和受益者。

它從江蘇小城連云港的一家生產止血、消毒藥品的國有小廠起步，一步步發展成以腫瘤、麻醉藥等產品為主，年銷數額百億級的本土大廠。

尤其在2015年以后 ，借助政策紅利，恒瑞醫藥一步一步躋身千億俱樂部。

投資者們相信，在這個擁有14億人口、經濟不斷增長的大國里，人們對于藥物的需求，尤其是新藥的有效需求將會無限增長。愈發老齡化的社會、高企的癌癥發病率和覆蓋了13億人的全民醫保，將會是這個新興醫藥市場的永動機。

資本市場的記錄不斷被刷新：

一家成立于2011年的生物制藥公司信達生物，帶著一份巨額虧損單，2018年在港股上市時，當天市值達到156億港元，較半年前80億港元的估值翻倍。

更為有代表性的當屬君實生物，靠著第一款上市的國產PD-1抑制劑，一度撐起了千億市值，2020年7月15日，君實生物登陸科創板時，市值高達1315億。

這種狂熱的氣氛，在2020年年底的一場醫保談判后達到了頂峰。

這是一場足以撼動整個中國創新藥格局的醫保談判，因為包括恒瑞在內的3家國產PD-1廠商將參與這次國家醫保談判。

一家重倉信達股票的基金公司員工甚至來到現場，試圖打探恒瑞的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗是否成功進入醫保的消息。

作為一款幾十年來難得一遇的廣譜抗癌藥，在問世之初，PD-1抑制劑就被弗若斯特沙利文預測有每年789億美元的潛在市場規模。

中國的資本市場延續了樂觀的預測，人們普遍認為，到2030年，PD-1的年銷售額將高達千億人民幣。

在這個千億賽道上，最重量級的玩家，當然是恒瑞。

在國產PD-1的競賽中，恒瑞雖然失去了先機——君實是第一個上市的，信達是第一家進醫保的；但素有“恒瑞出征，寸草不生”之稱的恒瑞，在自己的PD-1產品2019年上市后，就以強大的銷售團隊和低價策略迅速占領了國內市場領頭羊的位置。

所以當消息流出，恒瑞的PD-1抑制劑談判成功，在場的另一家國產PD-1廠家的中層管理人員一臉沮喪，哪怕她的東家獲得了同樣的成功。

事實上，恒瑞、君實和百濟神州3個國產PD-1抑制劑當年全部談判成功，攜手進入了醫保目錄。

市場為之振奮，在談判結束后不到1個月的時間內，恒瑞的市值達到這一輪的頂峰——6230億，同樣在一到兩個月內達到市值制高點的還有同時進入醫保目錄的君實和百濟神州。

滑鐵盧

幾乎所有人都以為，恒瑞，和它的無往不利的銷售團隊，將在PD-1的千億賽道上延續自己的戰績。

幾乎沒有人能預料到，在進入國家醫保目錄的頭幾個月——新一年的國家醫保目錄從當年的3月1日開始執行，恒瑞的PD-1就迎來了一場敗局：銷售收入比去年同期出現了下降。

這是極不同尋常的。

覆蓋了13億人口的全民醫保，是中國的醫療市場有史以來最強大的支付方。藥品進入了醫保，就像上個世紀80年代的工人進入了國有企業，擁有一個人人艷羨的鐵飯碗。

在4月流出的一份非公開的、未經證實的“恒瑞銷售總監交流紀要”上，恒瑞今年的銷售計劃是要把PD-1賣出90-100億，在去年45億銷售額的基礎上翻番。

恒瑞并沒有公開披露卡瑞利珠單抗具體銷售額，但銷售額在2020年大漲了326%被寫入了財報中，在這個基礎上繼續翻倍，雖然是一個雄心勃勃的計劃，但并不顯得不切實際。

2020年底到2021年初所能找到的所有券商報告，都對未來一兩年中國產PD-1的銷量表示樂觀，尤其是4個適應癥進入醫保的恒瑞的卡瑞利珠單抗。

樂觀是有依據的：

在中國的腫瘤藥市場，得肺癌者得天下。肺癌作為中國發病人數最多的癌癥之一，在當時進入醫保目錄的4家國產PD-1中，只有恒瑞的卡瑞利珠單抗被批準用于肺癌治療。

“放量”、“驅動業績”、“值得期待”，這些年薪超過七位數的券商分析師們如是說。

直到7月以前，沒有什么公開的跡象表明，恒瑞的卡瑞利珠單抗銷售出現了任何問題。雖然在整個上半年里，恒瑞的股價表現十分低迷，但證券市場的分析師們將其歸結為恒瑞在今年5月的第五次國家集采上的失利和仿制藥領域的壓力。

卡瑞利珠單抗是恒瑞引以為傲的明星產品，也是在面臨國家醫保局強大的集采壓力時的壓艙石。

集采是一種有中國特色的藥品供銷模式：企業自愿大幅降價——降幅高達9成，比礦泉水還便宜的藥物比比皆是，都是為了換取中國醫藥市場上占據絕對份額的醫院市場。

這對企業而言，幾乎可以算得上是進退兩難。集采中標，藥品大幅降價幾無利潤；集采落敗，將失去絕大部分市場。

不過，集采只發生在競爭激烈、幾無技術含量的仿制藥領域。

所以，當摧毀仿制藥價格體系的藥品帶量采購政策來臨時，擁有創新藥的企業仍能保持高速奔跑。

得益于一手締造了恒瑞輝煌的孫飄揚的遠見，早在中國的醫藥市場上仿制藥、中成藥和輔助用藥三分天下時，恒瑞就開始布局創新藥，將銷售額的10%左右用于研發，且逐年上漲——主要是me too類的創新藥。

2018年以來，恒瑞有28個品種的仿制藥進入國家集中帶量采購名單。為恒瑞貢獻主要的銷售額和利潤的傳統仿制藥市場開始下滑后，不斷增長的創新藥銷量和潛在的巨大市場，尤其是卡瑞利珠單抗給了市場以極大的信心。

在過去的10多年中，恒瑞營收的增速從未低于兩位數。

直到上周五的半年報公布，帶著一份凈利潤僅增長0.21%、卡瑞利珠單抗銷售環比負增長的“成績單”，恒瑞的股價在第二天直接跌停。

到本周，恒瑞市值蒸發3000多億，比起PD-1剛進醫保時的1月高點，已經腰斬。

早在一個月前，恒瑞已經宣布CEO周云曙辭職，孫飄揚重新出山，開啟裁員計劃。

消失的千億市場

在過去半年多時間里，恒瑞遇到了一家上市藥企所能遭遇的全部麻煩：引人注目的行賄案，集采失標，業績下滑，股價腰斬，緊急換帥，裁員。

但沒有任何麻煩比得上PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗的滑鐵盧。

作為一種廣譜抗癌藥物，PD-1抑制劑的治療范圍橫跨十幾個癌種，尤其是肺癌、肝癌等在中國有百萬患者的大癌種，以一己之力塑造了中國本土創新藥企當下的格局。

資本市場對于本土創新藥企的想象，很大程度上基于對這個幾十年一遇的超級靶點的市場潛力。

在全球市場上，默沙東和百時美施貴寶正在一步一步實現分析師的預測。2020年，默沙東的PD-1抑制劑已經在全球市場上賣出143億美元，緊隨其后的是賣出近70億美元的百時美施貴寶。

在中國市場上，PD-1賽道上從一開始就陷入了價格戰。

首先示好的是進口PD-1抑制劑，慈善贈藥后，20-30萬元一年的價格，比起在美國十幾萬美元一年的定價，顯得“平易近人”了許多。

緊接著，第一個上市的國產PD-1抑制劑是君實生產的特瑞普利單抗，其定價18.4萬元/年，算上慈善贈藥后，年治療費用約10萬元，是進口PD-1的三分之一。

如果說，此時的競爭尚算得上是良性競爭，隨著恒瑞加入戰局，國產PD-1的賽道開始變成血海一片。

雖然恒瑞將2021年PD-1的失利歸結為進入醫保所付出的代價——年治療費用85%的降幅，但實際上，恒瑞幾乎沒有執行過它上市時的定價。

在上市的第一年，在恒瑞的慈善贈藥方案之下，卡瑞利珠單抗的年治療費用降至11萬。到2020年，恒瑞再次增加贈藥力度，年治療費用一度低至5萬多元——這和2021年進入醫保目錄的價格已經相差無幾。

以2020年為界，中國PD-1賽道的千億市值只象征性地存在了一段時間。

根據西南證券的分析報告，如果以年費用6萬計算，中國PD-1總市場空間為305億元。但如果PD-1的價格進一步下降到3萬一年，市場規模還將繼續萎縮，至236億元。

一語成讖。價格戰的發動者恒瑞，在PD-1的市場上遇到了同樣“兇猛”的康方生物。根據業界流傳信息，康方生物/正大天晴的PD-1年治療費用直接降到2萬元以下。

后來者康方生物不惜血本的價格戰，讓中國市場上PD-1的市場潛力，進一步下跌。

在康方生物又一次挑起PD-1抑制劑的價格戰后，各大創新藥公司的股價繼續創新低。

以目前四個國產PD-1抑制劑的5萬到7萬一年的主流價格而言，中國的PD-1賽道潛在市場規模3年間已經跌去70%，在可見的將來，在后來者和每兩年一次醫保談判的強大壓力下，還將繼續萎縮。

過去的，屬于me too類創新藥的成功

在很大程度上，國產PD-1的天花板，是中國創新藥商業模式的天花板。恒瑞的卡瑞利珠單抗當下所遇到的困境，也是國產創新藥共同的困境。

恒瑞是屬于21世紀前20年的完美藥企，橫跨仿制藥和創新藥兩級。仿制藥為它帶來豐厚的現金流，創新藥給資本市場提供想象空間。

2011年之前，無論是醫藥消費市場，還是醫保目錄，仍然是仿制藥、中成藥、過保護期專利藥三分天下，很少出現創新藥的身影。

在一個沒有強力支付方的市場上，只有外資藥企生產的少數高價創新藥。極少部分富裕的病人，才能用幾十倍于中國人均年收入的價格自費購買，電影《我不是藥神》是屬于那個年代醫藥市場的一個側影。

這是一個畸形的醫藥市場，等待一場巨變。

彼時的恒瑞，還是仿制藥大戶，它的掌舵人孫飄揚，對于這個處于巨變前夕的醫藥市場有深刻的理解，開始在創新藥領域落子。

君實、信達、百濟神州、貝達等新興的本土創新藥企也先后悉數入局。在日漸成熟的一二級市場上，熱門創新藥的開發很容易募集到大量資金。

過去10年中，絕大多數中國的創新藥，并不是真正意義上的創新藥，而是大量的me too類跟蹤性創新藥。

進入生物大分子藥時代以來，比起格列衛這樣的小分子藥物，更容易繞開專利保護。以PD-1為例，各家的產品只是分子結構和序列有輕微差異，這些差異，別說超越first-in-class的首創藥，成為me better藥，哪怕在me too藥物之間，都不足以給某個藥企的產品，在療效方面帶來顯著優勢。

在這樣的市場里，恒瑞成為最大的贏家幾乎是必然的。因為沒有足夠的技術優勢，和仿制藥時代一樣，銷售能力決定了一切。

直到今天，中國的創新藥市場，都是銷售驅動型的市場。

恒瑞在過去20年中，在仿制藥領域摸爬滾打獲得的銷售能力，放到創新藥領域，面對成立不到10年的創新藥企時，顯得游刃有余。

恒瑞一向以巨額的研發投入為傲。

不過，相比研發投入，銷售費用的金額和占總營收的比重都要高得多。過去3年中，恒瑞的銷售費用分別高達64.64億、85.2億、98億，占全年收入的36.61%、37.11%、35.35%。

2020年近百億的銷售費用 ，支撐了一支超過15000的醫藥代表隊伍。

一位已經離職的恒瑞研發部門的員工調侃，銷售才是公司真正的競爭力所在，而研發是宣傳核心競爭力。

另一位做不良反應監測的研發人員，去年的部分工作，是在配合銷售人員，分析怎么做買贈方案對銷量有好處。

在仿制藥時代，憑借強大的銷售能力，恒瑞連續10余年保持了兩位數的增長，其中至少8年的增長是在20%以上。

在創新藥時代，恒瑞的銷售鐵軍也不負眾望， 恒瑞的PD-1在沒有進醫保的2020年，銷售額倍殺唯一進入醫保的信達的信迪利單抗注射液。

我們咨詢了5位大三甲醫院的癌癥專科醫生，關于進入醫保的四家國產PD-1抑制劑的看法。

在他們看來，國產的PD-1抑制劑沒有全部嚴格做“頭對頭試驗”；從使用效果看，“差不太多”。

兩位醫生提到了恒瑞的一種常見的不良反應——毛細血管瘤，后來被正式命名為毛細血管增生。

對于抗腫瘤藥物而言，不良反應是常見事件。其中一位醫生告訴我們，他所在的科室，不常使用恒瑞的卡瑞利珠單抗，并不是因為不良反應，常見的不良反應“不算難處理”，而是他們作為大醫院，“有明哲保身的意思。”

2020年以來，恒瑞被曝出幾起行賄案。2020年5月和2021年1月的行賄案，因為涉案金額達百萬以上，尤為引人關注。

經濟學家任澤平在《揭開中國藥企銷售費用畸高之謎》中提到，醫生回扣是藥企銷售費用的主要流向，這是因為具有處方權的醫生直接決定了藥品銷售的多寡。

一位業內人士認為，受醫療反腐力度加大的影響，恒瑞今年的銷售比較“謹慎”。

雖然有不盡如人意之處，在過去的10年中，中國醫藥行業的格局發生了巨大的變化。

受益于GDP的高速增長，也受益于覆蓋了13億人的全民醫保，創新藥市場的消費群體從一線城市里的少數富人，向四五線城市的普通工薪家庭延伸。

相應地，創新藥的市場份額已經高達8200億元。根據中投產業研究院發布的預測報告，這一廣闊市場中，僅國產腫瘤藥研發TOP10的內資企業，就可分得266億元，恒瑞醫藥不包括PD-1的三款產品市場份額也有68億元。

過去10年，恒瑞的成功，也是中國的創新藥市場的成功。

一個時代的結束

對恒瑞而言，仿制藥的頹勢是早有預期、無可挽回的。

如果恒瑞的PD-1銷量持續增長，仿制藥領域的衰退，甚至是造影劑領域的集采失標，都只是明星公司高速發展中的插曲，也許還是仿制藥企業轉型的一個絕佳樣本。

真正影響資本市場信心的，是始料未及的PD-1紅利期的過早衰退，是創新藥領域商業邏輯的巨變。

本質上，現代醫藥行業是一個靠十億美元分子驅動的行業，一款重磅藥物，是一個公司的生命線，在很大程度上，決定著一個藥企的未來。

有著國產易瑞沙之稱的埃克替尼，幫助貝達制藥位列中國創新藥企的第一梯隊；

默沙東依靠占據公司三分之一銷售額的PD-1抑制劑，扭轉頹勢，在2020年沖到了全球藥企營收榜TOP4的位置；

艾伯維只靠修美樂一款藥物，常年盤踞全球TOP10藥企之列。

對于剛上市的創新藥而言，前7-10年都是業績增長期，直到專利懸崖的到來。

國產PD-1這樣在上市的前三年，潛在市場規模直接縮水三分之二的，是個異類。

而且，這絕不是藥物本身的問題，以默沙東的PD-1抑制劑為例，從2015年5.66億美元的銷售額，一路狂飆到2020年的143.8億美元。

這意味著，在中國的創新藥市場上，商業邏輯發生了巨大的變化。在過去十年中，風頭無兩的me too類創新藥，已經無法維持資本市場期待的高速增長。

在美國這樣一個商業保險作為主要支付方的市場上，first in class創新藥的高利潤和高增長自有其合理性。

但在一個基本醫保作為支付方的中國市場上，高價新藥的邏輯發生了根本的變化：

未來在超級支付方國家醫保局的調控之下，me-too類藥物必然不可能獲得高額利潤，在恒瑞PD-1的滑鐵盧之下，就連預計的“以價換量”也要打折。

“重磅產品”在中國的實際市場規模較預期大幅縮水，PD-1不會是個例。

沒有護城河的me too類藥物，很容易陷入價格戰。隨著及國內同質化產品的競爭，導致中國特色的me too類創新藥在未來的市場機會越來越小，是大概率事件。

政策也不再鼓勵me too類藥物的研究，國家藥監局7月2日發布了一份抗腫瘤藥臨床研發的指導原則，被媒體和行業人士解讀為，me-too類藥物必須與已上市藥品做“頭對頭”研究，只有安全有效性更好，才能有機會批準上市。

對于中國的患者而言，因為本土創新藥企的內卷，能用上2、3萬一年的抗腫瘤新藥。

但對以恒瑞為代表的眾多藥企而言，無論從任何意義上，屬于me too類創新藥的時代已經結束。

在本土創新藥企做出真正的first in class新藥，參與全球市場之前，恒瑞仍然能維系本土一哥的地位，只是高速增長的舊日時光，一去不復返了。

*方澍晨對本文亦有貢獻。

參考資料：

PD-1年費用進入1萬元區間，國產創新藥內卷和消失的千億市場，八點健聞

創新藥的中國式內卷：資本扎堆、低水平重復、血海一片，八點健聞

醫保談判最后一天：PD-1戰局慘烈 4家跨國藥企或全軍覆沒，八點健聞

徐卓君、于煥煥、張宇琦丨撰稿

陳廣晶｜責編

本文首發于微信公眾號“八點健聞”（ID：HealthInsight）

尊重原創版權，未經授權請勿轉載