7月27日，國新辦披露，我國基礎(chǔ)研究占研發(fā)投入比重首次超過6%，科技的原始創(chuàng)新能力大幅提升。2021年上半年，我國批準(zhǔn)創(chuàng)新性藥物21個，已超過2020年全年審評通過的創(chuàng)新藥數(shù)量，再次刷新紀(jì)錄。其中，包括抗腫瘤等臨床急需治療藥物，多個為自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品。得益于藥審改革紅利加速釋放，創(chuàng)新藥大量涌現(xiàn)。　

　　CDE就《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（意見稿）》（以下簡稱《意見稿》）公開征求意見已經(jīng)結(jié)束，以腫瘤藥創(chuàng)新為代表的中國新藥研發(fā)將迸發(fā)新活力。那么，未來如何量產(chǎn)更多原創(chuàng)新藥？就業(yè)界最為關(guān)心的這一時代之問，《醫(yī)藥經(jīng)濟報》特邀主流創(chuàng)新型企業(yè)建言獻(xiàn)策，共謀發(fā)展。　　　　

嘉賓

楊大俊 亞盛醫(yī)藥董事長兼CEO

房健民 榮昌生物CEO兼首席科學(xué)官

龔兆龍 思路迪醫(yī)藥董事長兼CEO

閆小軍 百濟神州高級副總裁、全球藥政事務(wù)負(fù)責(zé)人

萬 江 浙江貝達(dá)藥業(yè)副總裁

優(yōu)選對照藥 力促真創(chuàng)新　

“最近，業(yè)界對腫瘤藥干預(yù)性臨床試驗擬采取盡量為受試者提供臨床實踐中最佳治療方式或藥物的政策反響較大，怎么理解這段話的字面意思？”　

　　楊大俊：《意見稿》中關(guān)于“對照藥的選擇”做出的指導(dǎo)，實際上是針對國內(nèi)目前me-too藥物扎堆而提出的合乎現(xiàn)狀的要求。以PD-1為例，基于解決臨床尚未被滿足的需求，若已批準(zhǔn)多個產(chǎn)品上市，后來者就必須要做對照研究，且應(yīng)和同一適應(yīng)癥里臨床上最佳的治療方案做對照研究，這是全球做新藥較常規(guī)的要求，也有利于促進真正的藥物創(chuàng)新。　

　　只是需要注意的是，究竟該如何理解《意見稿》中提出的“最佳治療方案”？首先，每個腫瘤各不一樣，具體瘤種需具體問題具體分析，且即便是最佳治療方案，因新藥的迭代，可能明年就不一定還是最佳治療方案。其次，最佳治療的定義還不太明確，文件中的最佳治療與臨床常規(guī)治療是不是一回事，尚待進一步明確。如某款新藥在當(dāng)前情況下可能是最佳治療方案，但并沒有在中國廣泛應(yīng)用，即尚未成為臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案，就像血液腫瘤領(lǐng)域運用CAR-T療法一樣，怎么理解最佳治療和標(biāo)準(zhǔn)治療是需要進一步探討的話題。　

　　閆小軍：以患者需求為核心，以臨床價值為導(dǎo)向，是藥物研發(fā)同仁們的一個共識。2020年，ICH也發(fā)出了以患者為中心的藥物開發(fā)的相關(guān)指南。藥審中心發(fā)布的《意見稿》也是基于上述的理念。　

　　在研發(fā)的過程中，我們一定要考慮患者的利益和臨床價值，在對照藥物的選擇上是具體考量之一。在臨床試驗中選擇安全有效性不確定的對照藥或已被更優(yōu)的藥物所替代的治療手段對患者是不倫理的。試想，一款在研藥物如果與一個非最優(yōu)的治療作為對照藥，一方面患者未能及時獲得更好的藥物治療，另一方面即便療效和安全性都完全勝出，也并不能證實這款藥物具有更好的臨床治療優(yōu)勢。企業(yè)在研發(fā)過程中一定要考慮產(chǎn)品與現(xiàn)有治療手段的差異，選用最佳治療方式和藥物作為對照藥避免研發(fā)浪費和同質(zhì)化競爭。當(dāng)然，如何定義臨床實踐中的最佳治療方式還有待進一步解讀。　

　　龔兆龍：這份《意見稿》充分體現(xiàn)了我國藥物監(jiān)管水平的提高和成熟。“對照藥的選擇”是臨床試驗中隨機對照研究設(shè)計的核心內(nèi)容。判斷藥物有效和病人的最終獲益，在多年的藥物發(fā)展歷史中，經(jīng)歷了不斷地調(diào)整和演變。從病人最終獲益決定對照藥選擇，是一個非常重要的問題，需從不同角度綜合考慮，一方面新藥的注冊試驗周期較長，往往相同靶點會有多個新藥同時進行注冊試驗，對照組很難因為第一個藥物的注冊上市而改變。另一方面，獲批的新藥需要時間在市場上證明其是否能替代現(xiàn)有治療而成為公認(rèn)的新標(biāo)準(zhǔn)治療或最佳治療；而這取決于上市后研究中的大量安全性、有效性數(shù)據(jù)，以及臨床實踐中醫(yī)生及患者的體驗、接受度、藥品的可及性等因素。若新藥成為標(biāo)準(zhǔn)治療，后續(xù)同靶點新藥在同一適應(yīng)癥上，就很難采取早先同樣的對照藥設(shè)計，因為上述臨床需求已得到滿足，且臨床入組及倫理都會有很大的挑戰(zhàn)。所以，重視病人最終獲益對鼓勵創(chuàng)新藥有著非常重大的意義。

“這背后傳遞出來怎樣的信號？作為創(chuàng)新型企業(yè)該做何應(yīng)對策略？”

　　房健民：開發(fā)原創(chuàng)新藥對企業(yè)來說實際上是一項挑戰(zhàn)，但在目前情況下，研制原創(chuàng)新藥對于滿足臨床需求的意義顯然更大。盡管研究者可基于科學(xué)知識來設(shè)計最好的分子去預(yù)測臨床療效，但臨床的實際狀況更復(fù)雜，藥企首先要基于前面的科學(xué)發(fā)現(xiàn)找到好的分子，得有技術(shù)和人才將項目往前推進，還要敢于直面失敗風(fēng)險，才有可能做成原創(chuàng)新藥。

　　榮昌生物致力于追求差異化，而不是追求熱門靶點。未來政策層面將篩選掉一些臨床價值較低的品種，對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展有百利而無一害。但相對來說，新政亦增大了新藥的研發(fā)難度。可以預(yù)判，新政將來對優(yōu)化資源、減少同質(zhì)化管線是有所幫助的，但對企業(yè)的要求毋庸置疑會提高。

　　楊大俊：《意見稿》所傳遞出來的信號，就是進一步強調(diào)高質(zhì)量的腫瘤藥研發(fā)。作為創(chuàng)新藥企業(yè)，在新藥立項時要充分考慮三個方面：一是在立項時必須是針對臨床需求來做新藥開發(fā)，不能為創(chuàng)新而創(chuàng)新，這是基本點，也是核心；二是在保證質(zhì)量的情況下速度和效率也很重要，快人一步上市就意味著占據(jù)市場先機，速度太慢就失去價值；三是要考慮整體競爭的實力，做出最安全有效的創(chuàng)新藥物。

　　龔兆龍：在臨床試驗的開展上，未來創(chuàng)新藥最大的關(guān)鍵變量在符合倫理的基礎(chǔ)上，以讓患者最大獲益的方式開展臨床試驗，讓真正創(chuàng)新的、能為患者帶來實際獲益的藥物盡快進入市場。如Ⅲ期臨床進行中適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)推薦療法發(fā)生變化或原研藥上市并獲得標(biāo)準(zhǔn)推薦療法，由于腫瘤臨床試驗的激烈競爭，很難做到完全避免這樣的情況發(fā)生，但可通過在注冊項目立項時進行針對競爭環(huán)境全面的分析，充分前瞻性的分析判斷在注冊試驗間可能出現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)治療變化情況，對風(fēng)險進行評估并采取有效的風(fēng)險控制措施。如通過加快入組速度，將試驗擴展到風(fēng)險更低的國家或地區(qū)來降低風(fēng)險等。另外，由此導(dǎo)致臨床試驗涉及的對照意義發(fā)生改變，也需要和CDE保持緊密的溝通，及時根據(jù)CDE的指導(dǎo)和反饋進行調(diào)整。　　　

臨床試驗設(shè)計至關(guān)重要

“目前臨床試驗很多都缺乏創(chuàng)新性的研究設(shè)計，如何突圍？”

　　楊大俊：就創(chuàng)新而言，臨床試驗設(shè)計至關(guān)重要。針對國內(nèi)腫瘤藥臨床試驗看似熱鬧，但幾乎都是follow國外成熟靶點的現(xiàn)狀，我們認(rèn)為，真正的創(chuàng)新需仰仗臨床研究設(shè)計的原創(chuàng)性。事實上，臨床試驗需考慮的因素很多，且臨床試驗是一個生態(tài)圈，包括申辦方、研究者、監(jiān)管部門，還有醫(yī)院倫理委員會、遺傳辦等每一個環(huán)節(jié)都影響著其他人的決定、決策。

　　從申辦方的角度講，臨床方案的設(shè)計首先要充分考慮病人的需求，考慮如何在保證質(zhì)量提高效率的情況下，患者參加臨床試驗的獲益最大化。如腫瘤藥若過分強調(diào)安全性可能就會失去機會，在低劑量時入組太多病人，對病人來說是不倫理的。其次，從創(chuàng)新設(shè)計來講，國外做的很多生物標(biāo)志物的研究，能精準(zhǔn)選擇病人，將有效的病人選擇出來讓其獲益，但國內(nèi)開展生物標(biāo)志物研究受到較多限制，這是目前一大難題。此外，過分強調(diào)最高耐受劑量，實際上不符合一些靶向藥甚至免疫治療藥的開發(fā)機理。最高耐受劑量雖能給病人更多獲益，但相對毒副作用更大。從申辦方角度講，應(yīng)加強生物標(biāo)志物的研究更有利于開展臨床試驗，讓參與試驗的病人都能獲益。最后是設(shè)計上是不是更多地考慮生物學(xué)靶向藥方面的特點，不一定要過分強調(diào)最高耐受劑量等。在這個生態(tài)鏈里，監(jiān)管部門、倫理委員會也要有科學(xué)的依據(jù)做決策促進新藥的臨床試驗，包括一些與國際接軌的臨床試驗方法的設(shè)計。

　　閆小軍：近年來，我國的藥物研發(fā)推進得非常快，近幾年創(chuàng)新型的臨床設(shè)計種類也越來越多，比如適應(yīng)性設(shè)計、無縫設(shè)計、基于生物標(biāo)記物的富集設(shè)計、利用單臂試驗支持上市、利用真實世界數(shù)據(jù)支持注冊等。相比傳統(tǒng)試驗設(shè)計，創(chuàng)新性設(shè)計會面臨更多的不確定性，但也有機會大大加快研發(fā)進程，因此很多研發(fā)企業(yè)都在不斷嘗試。臨床試驗就像一個“盲盒”，所以我們在研發(fā)的過程中一定要加強與審評部門的溝通從而指導(dǎo)研發(fā)。比如適應(yīng)性試驗階段性數(shù)據(jù)出來以后，通過與審評部門的溝通，我們可以進一步調(diào)整臨床方案。另外，在臨床試驗中，我們要研究是否藥物對某種特定生物標(biāo)志物敏感的患者更加有效，也就是精準(zhǔn)治療的理念，這樣才能提高臨床試驗的成功率，但這些嘗試還是需要根據(jù)產(chǎn)品特點來設(shè)計。　

“隨著創(chuàng)新性臨床試驗增加，在臨床終點的選擇上該如何設(shè)計？促進創(chuàng)新還有哪些方面值得關(guān)注？”

　　閆小軍：臨床試驗終點設(shè)計一直是行業(yè)討論的熱點話題，以往的臨床試驗設(shè)計通常用金標(biāo)準(zhǔn)作為臨床終點，比如抗腫瘤藥用OS作為臨床試驗終點，但近年來隨著臨床治療手段的不斷提高，有些腫瘤疾病已經(jīng)變成了慢性病，對于具有高度未滿足臨床需求或無有效治療藥物的產(chǎn)品尤其是OS非常長的情況，如果歷史資料證明了替代終點與金標(biāo)準(zhǔn)具有相關(guān)性，經(jīng)與藥監(jiān)機構(gòu)溝通，可以考慮用替代終點支持附條件批準(zhǔn)，比如帕米帕利就選用了ORR來做替代終點，然后通過附條件審評獲批入市。實際上，現(xiàn)在行業(yè)也在嘗試其它的一些替代終點，不同的治療領(lǐng)域產(chǎn)品替代終點也會有所不同。目前，各國藥監(jiān)機構(gòu)對替代終點的認(rèn)可程度也不太一樣，所以很多時候還是需要一些歷史數(shù)據(jù)的積累和相關(guān)法規(guī)的支持，才能用一個新的臨床替代終點預(yù)測產(chǎn)品未來的有效性。

　　龔兆龍：在政策和資本的支持下，中國生物醫(yī)藥行業(yè)取得了長足進步，給患者的臨床獲益帶來了巨大提升。前些年我國還是主要以仿制藥為主，而現(xiàn)在更多的創(chuàng)新藥已進入中國市場，為中國的腫瘤患者帶來了更優(yōu)更好的治療手段。源頭創(chuàng)新是一個長期的過程，源頭創(chuàng)新和Follow成熟靶點具有不同的價值邏輯，成熟靶點產(chǎn)生了一定程度的同質(zhì)化競爭，但對患者帶來藥價的受益，如中國PD-1競爭格局下“OK”藥目前在中國處于全球價格洼地。另一方面，成熟靶點在大量老靶點的臨床數(shù)據(jù)積累下，也可帶來創(chuàng)新性的提升，如Her2在羅氏的完美布局下，依然有新的Her2相關(guān)ADC創(chuàng)新藥獲批。當(dāng)前，靶點源頭創(chuàng)新并非企業(yè)唯一的追求目標(biāo)，更優(yōu)的治療手段帶給患者更好更久的臨床獲益，才是企業(yè)最終追求。

　　抗腫瘤藥在創(chuàng)新藥領(lǐng)域中占據(jù)了非常重要的地位，但也有很多問題值得探索：如聯(lián)合用藥越來越多，但關(guān)于聯(lián)合用藥的析因分析，可能還需更明確的指導(dǎo)細(xì)則；關(guān)于患者報告方面也需詳細(xì)的指導(dǎo)意見以標(biāo)準(zhǔn)化PRO數(shù)據(jù)在臨床試驗中的評估工具、采集、分析和報告方法；真實世界數(shù)據(jù)支持適應(yīng)癥擴展也需更詳細(xì)的指導(dǎo)意見。　

　　楊大俊：在臨床試驗設(shè)計中，OS是金標(biāo)準(zhǔn)，但對有的腫瘤，如慢進展的腫瘤患者用OS作為主要終點就不太合適，有的臨床用PFS、ORR來判斷。但無論選擇怎樣的臨床試驗終點設(shè)計都必須以病人獲益為目標(biāo)，同時符合監(jiān)管部門的指南和政策。我們認(rèn)為，中國整體的臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)會越來越高。

　　那么，如何做出真正的原始創(chuàng)新？有三點很重要。一是加大投入，尤其對基礎(chǔ)研究，沒有大量且形成規(guī)模、長期的對基礎(chǔ)研究的投入，真正的原創(chuàng)研究成果進入臨床很難。二是要強調(diào)做新藥是一個生態(tài)鏈，整個生態(tài)圈的關(guān)聯(lián)方對原創(chuàng)藥的風(fēng)險要有充分的包容和理解。否則，企業(yè)就會選擇低風(fēng)險的領(lǐng)域扎堆。三是長遠(yuǎn)看，要實現(xiàn)制藥強國，國采、定價、醫(yī)保報銷等市場準(zhǔn)入的支持才是讓創(chuàng)新藥做大做強走向世界的關(guān)鍵。“今天新藥的上市成功，是為明天的新藥做準(zhǔn)備的”，所以市場的支持也非常重要。　　

新藥商業(yè)化尚待打通環(huán)節(jié)　

“2021年新藥獲批上市數(shù)量再創(chuàng)新高，如何才能保障新藥可及性？”

　　閆小軍：藥物的可及性一方面來自上市前，也就是說這個產(chǎn)品能不能快速地獲批上市，讓患者可以較早的得益于創(chuàng)新成果；另一方面，取決于產(chǎn)品上市后的價格，如果價格過高很多患者是沒有支付能力的，同時醫(yī)保部門根據(jù)臨床急需程度，綜合考慮是否盡快將產(chǎn)品納入醫(yī)保。另外，進一步縮短創(chuàng)新藥進醫(yī)院的周期，也有利于創(chuàng)新產(chǎn)品盡快惠及臨床患者。

　　萬江：藥品可及性分為三個階段：首先是新藥上市后，患者能買到并使用上創(chuàng)新藥。其次是新藥大規(guī)模進入主要醫(yī)院使用，醫(yī)院里的臨床醫(yī)生可以處方創(chuàng)新藥品。最后是新藥上市后，新藥列入國家醫(yī)保目錄或半數(shù)以上的省級醫(yī)保目錄。　

　　從埃克替尼參加第一次國家醫(yī)保談判至今，已有5次國家醫(yī)保談判，但現(xiàn)已出現(xiàn)國談藥品迅速增加與醫(yī)療機構(gòu)準(zhǔn)入不足、臨床醫(yī)生合理廣泛應(yīng)用之間的矛盾。“雙通道”政策為藥品的銷售和使用提供了良好的平臺與基礎(chǔ)，我們認(rèn)為強大的商業(yè)化團隊及深度布局的分銷網(wǎng)絡(luò)是腫瘤藥商業(yè)化的基石。學(xué)術(shù)驅(qū)動的商業(yè)化策略，使貝達(dá)藥業(yè)銷售團隊人均年銷售額達(dá)到300萬元。凱美納集采后仍實現(xiàn)復(fù)合增長率達(dá)36%，在醫(yī)院和院外全面超越易瑞沙。通過實踐我們認(rèn)為，新藥獲批后，還需商業(yè)渠道的搭建、學(xué)術(shù)推廣、產(chǎn)品定價、招標(biāo)、進院、醫(yī)保等環(huán)節(jié)，患者才能用得上，但這些環(huán)節(jié)目前都是獨立運行的，互補相通，效率低下，如何打通新藥上市后的各個環(huán)節(jié)仍是改革的重點和難點。

作者：媒體中心 編輯：陳雪薇